Os mensageiros químicos do seu cérebro: um guia sobre os neurotransmissores

Em um laboratório silencioso de farmacologia na Universidade de Lund, na Suécia, por volta de 1957, um pesquisador chamado Arvid Carlsson observava coelhos. Os animais tinham recebido reserpina, uma droga que os deixava rígidos e quase imóveis, largados no lugar onde estavam. Então Carlsson administrou a eles um composto chamado L-DOPA e, em pouco tempo, os coelhos se mexeram, ergueram a cabeça e voltaram a se movimentar. Para a maioria dos observadores, aquilo poderia parecer apenas uma curiosidade menor da farmacologia animal. Para Carlsson, era a evidência de uma ideia radical: que uma pequena molécula chamada dopamina, até então descartada como mero degrau na química do corpo, era na verdade um mensageiro que o cérebro usava para conversar consigo mesmo.

Aquela observação ajudou a redesenhar todo o mapa químico do cérebro e, décadas depois, rendeu a Carlsson uma parte do Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2000. Mas foi apenas um episódio de uma história de detetive bem mais longa, que se estende por quase todo o século XX, na qual os biólogos descobriram como bilhões de neurônios coordenam tudo o que sentimos, lembramos e fazemos. A resposta acabou se revelando surpreendentemente ordenada. Em vez de uma sopa química caótica, o cérebro funciona em grande parte com base em um punhado de sistemas de sinalização bem definidos. Este artigo percorre esses sistemas, o que cada um faz e como chegamos a conhecê-los.

Como um neurônio fala com o seguinte

O neurônio é uma célula elétrica, mas o espaço entre um neurônio e o seguinte, a sinapse, é uma ponte química. Quando um sinal elétrico chega à extremidade de um neurônio, ele desencadeia a liberação de um mensageiro químico chamado neurotransmissor nesse espaço. A molécula atravessa o vão, liga-se a proteínas receptoras na célula receptora e ou empurra essa célula em direção a disparar o próprio sinal, ou a contém. Em seguida, a mensagem precisa ser removida rapidamente para que a sinapse fique pronta para o próximo pulso.

Os receptores vêm em dois grandes tipos, e a distinção importa para entender o que vem a seguir. Os receptores ionotrópicos são, eles próprios, canais: quando o neurotransmissor se liga, um poro se abre e os íons passam em fluxo, produzindo um efeito rápido e breve, medido em milésimos de segundo. Os receptores metabotrópicos atuam de forma mais lenta e indireta, disparando uma cadeia de reações químicas dentro da célula receptora que pode moldar seu comportamento por mais tempo. A maioria dos neurotransmissores age sobre uma combinação dos dois tipos, o que é parte do motivo pelo qual uma única molécula pode ter efeitos tão variados, dependendo de onde no cérebro ela está atuando e de quais receptores estão presentes.

A prova de que as sinapses são, de fato, químicas veio de um famoso experimento ao qual voltaremos em breve. Por ora, o ponto central é que essa transferência química é a operação fundamental que o cérebro repete trilhões de vezes por segundo, e todo o vocabulário dessa transferência se resume a um pequeno número de moléculas.

Glutamato e GABA, o acelerador e o freio do cérebro

Se você quer entender o tráfego elétrico cotidiano do cérebro, comece por duas moléculas que fazem a maior parte do trabalho pesado. A primeira é o glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do cérebro. O glutamato é o acelerador: quando se liga a um neurônio receptor, empurra essa célula em direção ao disparo. Ele carrega cerca de 80 por cento da transmissão excitatória rápida no córtex e no hipocampo, as regiões centrais para a percepção, o pensamento e a memória. O glutamato age sobre receptores ionotrópicos conhecidos como receptores AMPA e NMDA, que abrem canais iônicos diretamente, e sobre uma família de receptores metabotrópicos rotulados de mGluR1 a mGluR8. Como o glutamato é tão abundante e tão excitatório, o cérebro precisa removê-lo de forma eficiente, e células de suporte especializadas chamadas astrócitos carregam transportadores que o retiram da fenda sináptica.

O contraponto natural é o GABA, sigla de ácido gama-aminobutírico, o principal neurotransmissor inibitório do cérebro. Se o glutamato é o acelerador, o GABA é o freio: ele silencia os neurônios e impede que a atividade dispare em direção a uma excitação descontrolada. O GABA é usado em cerca de 20 por cento das sinapses corticais, em grande parte por neurônios inibitórios especializados, como os interneurônios de parvalbumina e de somatostatina, que mantêm os circuitos locais sob controle. Há uma relação química elegante entre as duas moléculas, porque o GABA é sintetizado diretamente a partir do glutamato por uma enzima chamada descarboxilase do ácido glutâmico. Na prática, o cérebro pega seu principal transmissor excitatório e converte uma parte dele em seu principal transmissor inibitório. O GABA age sobre receptores GABA-A, que são canais de cloreto ionotrópicos, e sobre receptores GABA-B metabotrópicos, mais lentos.

Juntas, essas duas moléculas definem o equilíbrio elétrico básico do cérebro. A excitação e a inibição precisam ser mantidas em um equilíbrio cuidadoso, e muitos transtornos, da epilepsia à ansiedade, podem ser entendidos em parte como esse equilíbrio pendendo para um lado ou para o outro.

Os quatro moduladores que ajustam o cérebro inteiro

O glutamato e o GABA fazem a sinalização rápida ponto a ponto, mas quatro outros sistemas funcionam de forma diferente. São as monoaminas moduladoras: acetilcolina, dopamina, serotonina e noradrenalina. Em vez de simplesmente ligar ou desligar os neurônios, elas ajustam o estado geral do cérebro, regulando a atenção, o controle motor, a recompensa, o humor e o estado de alerta. Comportam-se menos como um fio que carrega uma única mensagem e mais como um dimmer ou um botão de volume aplicado a regiões inteiras de uma só vez.

O notável é como poucos neurônios estão envolvidos. Cada um desses sistemas se origina em um pequeno aglomerado especializado de células no fundo do cérebro, e a partir dessas origens minúsculas suas fibras se espalham por quase todo o córtex. A dopamina vem principalmente de duas regiões do mesencéfalo, a substância negra e a área tegmental ventral. A serotonina surge nos núcleos da rafe do tronco encefálico. A noradrenalina vem de uma estrutura na ponte chamada locus coeruleus. E a acetilcolina que chega ao córtex vem em grande parte de uma região do prosencéfalo basal chamada núcleo basal de Meynert. Em cada caso, alguns milhares de células acabam moldando a atividade de bilhões. Essa arquitetura, uma fonte pequena transmitindo de forma ampla, é exatamente o que você projetaria se quisesse que um punhado de sinais definisse o humor e a prontidão de todo o sistema.

A acetilcolina e o primeiro vislumbre da química cerebral

A história desses sistemas começa, de fato, com a acetilcolina, o primeiro neurotransmissor químico já identificado. Em 1921, um farmacologista chamado Otto Loewi realizou um experimento em Graz, na Áustria, que, segundo ele afirmava, lhe havia ocorrido em um sonho. Ele manteve dois corações de rã vivos em banhos separados, um deles ainda ligado ao seu nervo vago. Quando estimulou esse nervo, o coração desacelerou, e o fluido que o banhava passou a desacelerar também o segundo coração quando transferido para ele. Algo de natureza química havia sido liberado pelo nervo. Loewi chamou a substância desconhecida de Vagusstoff, "substância do vago" em alemão, e ela foi mais tarde identificada como acetilcolina. Aquele único experimento provou que os nervos se comunicam quimicamente, e não apenas eletricamente, e lançou as bases para tudo o que veio depois.

No cérebro, a acetilcolina comanda dois grandes sistemas centrais. Um deles se projeta do núcleo basal de Meynert para o córtex e é central para a atenção. O outro, um sistema pontomesencefálico, projeta-se para o tálamo e o córtex e está ligado ao estado de alerta e ao estado onírico do sono REM. Fora do cérebro, a acetilcolina faz um trabalho decididamente físico: é a molécula que os nervos usam para comandar os músculos na junção neuromuscular, e ela carrega sinais através dos gânglios autônomos que regulam os órgãos internos do corpo. O mesmo mensageiro que ajuda você a se concentrar também manda o seu bíceps se contrair.

Dopamina, serotonina e noradrenalina, os grandes emissores

Isso nos traz de volta aos coelhos de Carlsson. Durante anos, a dopamina foi tratada como nada mais do que um intermediário químico, uma parada no caminho da produção de outras moléculas. A demonstração de Carlsson no fim da década de 1950, de que a rigidez induzida pela reserpina podia ser revertida pelo precursor da dopamina, o L-DOPA, estabeleceu a dopamina como um neurotransmissor por direito próprio. O retorno médico chegou rapidamente. Reconhecendo que a rigidez de seus coelhos lembrava os sintomas da doença de Parkinson, os pesquisadores ligaram os pontos e, em 1961, Birkmayer e Hornykiewicz traduziram a descoberta em terapia com L-DOPA para pacientes com Parkinson, um tratamento ainda em uso hoje. As projeções da dopamina a partir da substância negra e da área tegmental ventral impulsionam tanto o controle motor fino quanto os sinais de recompensa do cérebro, e é por isso que sua disfunção aparece em condições tão distintas quanto a doença de Parkinson e a dependência química.

Os outros dois emissores lançam suas redes ainda mais amplamente. A serotonina se origina nos núcleos da rafe do tronco encefálico e se projeta para quase toda parte: córtex, sistema límbico, tálamo, hipotálamo e descendo até a medula espinhal. Está associada ao humor e a uma ampla gama de funções reguladoras, o que ajuda a explicar por que as drogas que afetam a serotonina são centrais no tratamento da depressão. A noradrenalina vem do locus coeruleus, uma estrutura que contém apenas cerca de 1.500 neurônios de cada lado, e ainda assim esse minúsculo núcleo é a principal fonte noradrenérgica do cérebro e se projeta por todo o manto cortical, onde governa o estado de alerta e a vigília. A economia do projeto é impressionante: um aglomerado que você perderia dentro de um grão de arroz define a vigília de todo o prosencéfalo.

Oitenta anos para mapear a química

Vale a pena fazer uma pausa para pensar em quanto tempo levou para montar esse quadro, porque é um lembrete de que mesmo nosso entendimento mais básico do cérebro é recente e difícil de conquistar. A química se formou ao longo de cerca de oito décadas. Loewi provou a transmissão química em 1921. Em 1952, o fisiologista Bernard Katz quantificou como os neurotransmissores são de fato liberados, mostrando que saem em pacotes discretos, e não em um fluxo contínuo. Carlsson resgatou a dopamina da obscuridade no fim da década de 1950, e Birkmayer e Hornykiewicz transformaram essa descoberta em uma terapia real até 1961. A trajetória chegou a um fechamento simbólico em 2000, quando Carlsson dividiu o Prêmio Nobel com Paul Greengard e Eric Kandel por trabalhos que esclareceram como esses sinais químicos sustentam o movimento, a recompensa e a própria base celular da memória.

Alguns números fixam a escala desses sistemas e vale a pena tê-los em mente. O glutamato opera em cerca de 80 por cento das sinapses corticais e o GABA em cerca de 20 por cento. O locus coeruleus abriga em torno de 1.500 neurônios noradrenérgicos de cada lado, enquanto a substância negra contém algo da ordem de 400.000 neurônios dopaminérgicos de cada lado ao nascimento. E um dado costuma surpreender as pessoas: embora a serotonina seja famosa como uma substância química do cérebro, cerca de 90 por cento da serotonina do corpo se encontra, na verdade, no intestino, onde ajuda a regular a digestão. As moléculas de sinalização do cérebro, ao que parece, raramente ficam confinadas ao cérebro.

Pontos principais

O cérebro funciona não com base no caos, mas em um punhado de sistemas químicos bem definidos, e entendê-los lhe dá um mapa prático de como os neurônios coordenam tudo o que você faz. Duas moléculas de carga pesada dominam a sinalização rápida, com o glutamato como principal transmissor excitatório, carregando cerca de 80 por cento da excitação cortical por meio dos receptores AMPA, NMDA e metabotrópicos, e o GABA, sintetizado a partir do glutamato pela descarboxilase do ácido glutâmico, fornecendo a inibição em cerca de 20 por cento das sinapses que mantém a atividade em equilíbrio. Sobrepostas a elas estão quatro monoaminas moduladoras que transmitem a partir de núcleos minúsculos no fundo do cérebro para todo o córtex: a acetilcolina, o primeiro transmissor identificado por meio do experimento com corações de rã de Otto Loewi em 1921, que governa a atenção e o controle muscular; a dopamina, estabelecida como verdadeiro transmissor por Arvid Carlsson no fim da década de 1950 e central para o movimento e a recompensa, cuja descoberta levou à terapia com L-DOPA para a doença de Parkinson em 1961; a serotonina, que sobe dos núcleos da rafe para moldar o humor e a regulação, embora resida em sua maior parte no intestino; e a noradrenalina, transmitida a partir dos cerca de 1.500 neurônios do locus coeruleus para definir o estado de alerta. Construído pacientemente entre o experimento de Loewi em 1921 e o Prêmio Nobel de 2000 dividido por Carlsson, Greengard e Kandel, esse arcabouço de seis sistemas continua sendo a base para entender como o cérebro funciona e como as drogas que tratam seus transtornos fazem o seu trabalho.