O Que a Doença de Parkinson Faz com o Cérebro

Em Shoreditch, Londres, na primavera de 1817, um cirurgião-boticário chamado James Parkinson sentou-se à sua escrivaninha no número 1 da Hoxton Square e redigiu um manuscrito que chegaria a sessenta e seis páginas. Ele o intitulou Um Ensaio sobre a Paralisia Agitante. Apoiava-se em apenas seis casos, três deles pacientes seus e três deles homens que ele simplesmente observara nas ruas de seu bairro, reparando no modo como tremiam em repouso, inclinavam-se para a frente ao caminhar e pareciam apressar-se contra a própria vontade. A partir dessas poucas observações ele montou o primeiro retrato clínico coerente de uma doença que certamente afligia as pessoas havia milênios, mas que nunca havia sido nomeada.

Meio século depois, o grande neurologista francês Jean-Martin Charcot, trabalhando no hospital da Salpêtrière, em Paris, leu o ensaio de Parkinson, refinou a descrição e deu ao distúrbio o nome que ainda usamos. O que nenhum dos dois poderia saber é que tudo aquilo que observavam, o tremor, a lentidão, a postura curvada, remontava à morte lenta de um aglomerado de células no mesencéfalo tão pequeno que daria para cobri-lo com a ponta de um dedo. Este artigo segue a trilha daquela escrivaninha de 1817 até a maquinaria molecular que hoje compreendemos, e explica tanto o que podemos tratar quanto o que ainda não conseguimos.

Os Seis Pacientes de Um Cirurgião e o Nascimento de Um Diagnóstico

Parkinson chamou a condição de paralysis agitans, a paralisia agitante, e o nome em latim capturava um paradoxo genuíno. Seus pacientes não estavam paralisados no sentido comum, pois seus músculos ainda funcionavam, e mesmo assim eram privados do controle fluente e automático do qual depende o movimento saudável. Ele identificou três características que permanecem centrais para o diagnóstico até hoje. Havia um tremor que surgia quando a mão estava em repouso e se aquietava quando o paciente estendia a mão para pegar algo. Havia uma marcha peculiar, festinante, ou seja, apressada, na qual o corpo parecia perseguir o próprio centro de gravidade inclinado para a frente em passos curtos e cada vez mais rápidos. E havia a postura curvada, o tronco dobrado para a frente como se estivesse perpetuamente se firmando contra o vento.

Quando Charcot retomou o distúrbio na década de 1870, na Salpêtrière, ele acrescentou um quarto elemento que Parkinson havia subestimado, a rigidez dos membros, uma resistência que o médico pode sentir diretamente ao dobrar o braço de um paciente. Charcot também insistiu, generosamente, que a doença levasse o nome do obscuro cirurgião londrino que primeiro a descreveu, e não o seu próprio. O rótulo doença de Parkinson data desse período.

A Tétrade Clínica e os Anos Que a Antecedem

Os critérios diagnósticos modernos organizam o quadro motor em torno de quatro sinais, e ajuda entender qual deles carrega mais peso. A característica fundamental é a bradicinesia, uma lentidão para iniciar e executar movimentos, e nenhum diagnóstico de doença de Parkinson é feito sem ela. Junto da bradicinesia, o clínico procura ao menos um de três parceiros. O primeiro é o tremor de repouso, classicamente uma oscilação de quatro a seis hertz descrita como contar dinheiro, porque o polegar e o indicador se movem como se rolassem uma pequena pílula, e ele caracteristicamente desaparece durante a ação voluntária. O segundo é a rigidez, com frequência sentida como uma resistência uniforme de cano de chumbo, às vezes fragmentada numa qualidade de roda denteada quando um tremor se sobrepõe à rigidez. O terceiro é a instabilidade postural, a perda dos reflexos que nos mantêm em pé, que tende a chegar tarde e traz o perigo das quedas.

O que é notável, e clinicamente importante, é que a doença costuma se anunciar discretamente muito antes de qualquer um desses sinais motores aparecer. Muitos pacientes, ao olhar para trás, recordam um conjunto de queixas aparentemente desconexas que precederam o tremor em anos. A perda do olfato, chamada hiposmia, é comum. O mesmo vale para um distúrbio do sono em que o corpo encena os sonhos em vez de permanecer imóvel, conhecido como transtorno comportamental do sono REM. A constipação crônica e a depressão também figuram nesse período prodrômico. Esses sintomas não motores não são acidentais e, como veremos, podem ser os vestígios visíveis mais precoces de onde a doença realmente começa.

O Pequeno Núcleo Que Desaparece

O centro de toda a história é uma estrutura no mesencéfalo chamada substância negra parte compacta, assim batizada por sua aparência escura, já que seus neurônios são pigmentados. Esse núcleo é pequeno, mas seus neurônios são especiais em dois aspectos. Eles fabricam o neurotransmissor dopamina e enviam suas longas fibras para cima, até uma região do prosencéfalo chamada estriado dorsal, formando um circuito conhecido como via nigroestriatal. Por meio dessa via, a substância negra inclina os gânglios da base, a maquinaria de seleção de ações do cérebro, no sentido de iniciar e sustentar o movimento, e removê-la deixa a maquinaria da ação voluntária sem o seu acelerador.

Na doença de Parkinson esses neurônios dopaminérgicos morrem, lenta e progressivamente. Um dos fatos mais relevantes sobre o distúrbio vem de um meticuloso estudo quantitativo de autópsia de Bernheimer e Hornykiewicz, publicado em 1973. Eles descobriram que os sintomas motores só emergem depois que cerca de sessenta por cento desses neurônios já foram perdidos, e que o conteúdo de dopamina do estriado caiu ainda mais. As células sobreviventes compensam por um longo tempo, trabalhando mais para cobrir o déficit, e quando o tremor e a lentidão se tornam evidentes, a doença já vem avançando silenciosamente havia anos. O início clínico não é o começo da doença, apenas o momento em que a reserva do cérebro finalmente se esgota.

Corpos de Lewy e a Proteína Que Se Dobra Errado

Se você examinar ao microscópio os neurônios sobreviventes de um cérebro com Parkinson, encontrará uma anormalidade reveladora em seu interior. Em 1912, trabalhando no laboratório de Alois Alzheimer, em Munique, um neuropatologista chamado Friedrich Lewy descreveu corpos de inclusão redondos, densos e eosinofílicos alojados no citoplasma dos neurônios afetados. Esses passaram a ser chamados de corpos de Lewy, e permanecem a assinatura histopatológica da doença, a característica que um patologista procura para confirmar o diagnóstico após a morte.

Durante a maior parte do século XX, do que eram feitas essas inclusões permaneceu um mistério, e a resposta chegou numa convergência notável em 1997. Polymeropoulos e colaboradores, em um relato na Science, ligaram mutações em um gene chamado SNCA, que codifica uma proteína chamada alfa-sinucleína, a formas hereditárias raras de Parkinson. No mesmo ano, Spillantini, Goedert e seus colaboradores, escrevendo na Nature, mostraram que a alfa-sinucleína era de fato a principal proteína aglomerada dentro dos corpos de Lewy. A genética e a patologia apontavam para a mesma molécula. A alfa-sinucleína é normalmente uma proteína solúvel encontrada nas pontas dos neurônios, onde se acredita que ajude a regular a liberação de neurotransmissor. Na doença de Parkinson ela se dobra errado, perde sua forma normal e se agrega nos emaranhados insolúveis que definem a doença.

De Uma Proteína Mal Dobrada a Uma Mão Trêmula

Esses fios se reúnem numa cascata, uma sequência operante que liga a falha molecular ao sintoma visível. Tudo começa com o mau dobramento da alfa-sinucleína. A proteína mal dobrada se agrega e se acumula em corpos de Lewy. Os neurônios da substância negra parte compacta adoecem e morrem. À medida que morrem, o suprimento de dopamina para o estriado dorsal entra em colapso. E uma vez que cerca de sessenta por cento desses neurônios desaparecem, o déficit de dopamina estriatal cruza o limiar a partir do qual os gânglios da base não conseguem mais ser inclinados para a ação, e os sintomas motores aparecem. Cada etapa se apoia em evidências nomeadas e publicadas, e a cascata é exatamente aquilo que as terapias modificadoras da doença atualmente em desenvolvimento pretendem interromper, idealmente perto do topo, antes que os neurônios sejam perdidos.

Vale ser honesto e dizer que a cascata é um quadro operante, e não uma certeza consolidada. Exatamente como a alfa-sinucleína mal dobrada mata os neurônios, e se os corpos de Lewy visíveis são os agentes do dano ou meramente um sepultamento de algo mais tóxico, permanece genuinamente em debate. O que não está em dúvida é o ponto final, a perda da dopamina nigroestriatal, e esse ponto final é o que todo tratamento eficaz mirou até agora.

L-DOPA, o Medicamento Que Mudou Tudo

Por muito tempo não houve nada a oferecer além de conforto, e então, ao longo de uma única década, três laboratórios transformaram o Parkinson de uma doença sem tratamento em uma doença controlável. Em 1957, Arvid Carlsson, em Lund, mostrou que uma molécula chamada L-DOPA, o precursor natural a partir do qual o corpo constrói a dopamina, podia reverter a imobilidade que ele havia induzido em coelhos com o medicamento reserpina, trabalho que contribuiu para seu Prêmio Nobel em 2000. A propriedade crucial da L-DOPA é que, ao contrário da própria dopamina, ela atravessa a barreira hematoencefálica, de modo que pode ser administrada como comprimido e então convertida em dopamina dentro do cérebro. Em 1960, Oleh Hornykiewicz, em Viena, examinou os cérebros de pessoas que haviam morrido com a doença de Parkinson e encontrou sua dopamina estriatal acentuadamente reduzida, conectando a farmacologia animal ao distúrbio humano. Então, em 1967, George Cotzias, em Brookhaven, publicou um regime prático de L-DOPA oral em altas doses que de fato funcionava em pacientes, o artigo que transformou uma percepção de laboratório em uma revolução clínica. Mais de meio século depois, a L-DOPA continua sendo o tratamento isolado mais eficaz para os sintomas motores da doença.

Eletrodos no Núcleo Subtalâmico

A L-DOPA não foi o fim da história, porque o cérebro também pode ser abordado diretamente. Em 1987, um neurocirurgião em Grenoble chamado Alim-Louis Benabid percebeu, durante uma cirurgia estereotáxica, que a estimulação elétrica de alta frequência do tálamo interrompia o tremor do paciente, e o fazia sem que ele precisasse destruir nenhum tecido, o que havia sido a abordagem mais antiga e mais grosseira. Com seu colega Pierre Pollak, Benabid desenvolveu essa observação numa terapia crônica em que eletrodos finos são implantados permanentemente e conectados a um dispositivo semelhante a um marca-passo, uma técnica hoje chamada de estimulação cerebral profunda. Ao longo da década de 1990, o núcleo subtalâmico, uma pequena estrutura nas profundezas dos gânglios da base, tornou-se o alvo padrão, particularmente para pacientes com doença avançada cuja resposta à L-DOPA havia começado a flutuar. Benabid recebeu o Prêmio Lasker-DeBakey de Pesquisa Médica Clínica em 2014 pelo trabalho.

O Equívoco Que Mais Importa

Aqui está o ponto mais frequentemente mal compreendido. A L-DOPA não interrompe a doença. Ela é uma terapia de reposição de neurotransmissor, reabastecendo a dopamina que os neurônios em processo de morte já não conseguem fornecer, e não faz nada para deter ou retardar a perda subjacente de células da substância negra. A neurodegeneração segue avançando por baixo do tratamento. Ao longo de cerca de uma década, à medida que os terminais nervosos remanescentes perdem a capacidade de tamponar e armazenar o medicamento, os pacientes desenvolvem flutuações motoras, períodos em que a medicação perde o efeito antes da dose seguinte, e discinesias, movimentos involuntários de contorção causados pelas oscilações na dopamina. Até 2026, nenhuma terapia aprovada de qualquer tipo se mostrou capaz de retardar a própria neurodegeneração. Tudo o que temos trata os sintomas, não a causa.

O contexto mais amplo completa o quadro. A doença de Parkinson é o segundo distúrbio neurodegenerativo mais comum depois do Alzheimer, afetando cerca de dez milhões de pessoas no mundo, e para a grande maioria dos casos a causa é simplesmente desconhecida. Uma minoria é hereditária, envolvendo mutações em genes que incluem SNCA, LRRK2, PARK2 (parkina), PINK1 e DJ-1. Exposições ambientais como certos pesticidas, notadamente a rotenona e o paraquat, e traumatismos cranianos elevam o risco, enquanto o tabagismo e a cafeína estão, paradoxalmente e por razões ainda obscuras, associados a um risco menor. Uma ideia influente, o modelo de estadiamento de Braak proposto em 2003, sugere que a doença pode na verdade começar não no cérebro, mas no bulbo olfatório e no intestino, e então subir pelo tronco encefálico até o córtex ao longo de anos, o que explicaria por que a perda do olfato e a constipação crônica podem preceder o tremor por tanto tempo.

Principais Conclusões

A doença de Parkinson, primeiro descrita por James Parkinson em seu ensaio de 1817 e nomeada por Charcot na década de 1870, é um distúrbio neurodegenerativo progressivo causado pela morte de neurônios produtores de dopamina na substância negra parte compacta, cuja projeção nigroestriatal para o estriado dorsal normalmente possibilita o movimento voluntário fluente; sua tétrade clínica é bradicinesia (o sinal fundamental obrigatório), tremor de repouso, rigidez e instabilidade postural, frequentemente precedida por anos de sinais de alerta não motores como hiposmia, transtorno comportamental do sono REM, constipação e depressão, com os sintomas motores surgindo apenas quando cerca de sessenta por cento dos neurônios nigrais já desapareceram. A marca molecular é o mau dobramento e a agregação da alfa-sinucleína em corpos de Lewy, identificados por meio do trabalho convergente de 1997 de Polymeropoulos e de Spillantini e Goedert, e a cascata vai dessa proteína mal dobrada, passando pela morte dos neurônios e pelo colapso da dopamina estriatal, até a mão trêmula. O tratamento transformador é a L-DOPA (Carlsson 1957, Hornykiewicz 1960, Cotzias 1967), complementado pela estimulação cerebral profunda do núcleo subtalâmico (Benabid a partir de 1987), mas a ressalva duradoura e essencial é que nada disso retarda a degeneração subjacente: a L-DOPA repõe um neurotransmissor ausente sem tocar na doença, que continua a avançar e acaba por trazer flutuações motoras e discinesias, e até 2026 nenhuma terapia comprovou ser capaz de deter a perda neuronal no cerne da enfermidade.