A Química do Olfato e do Paladar

Na primavera de 1991, nos andares superiores do Hammer Health Sciences Center, na Universidade Columbia, em Nova York, dois pesquisadores observavam um gel. Linda Buck e Richard Axel haviam realizado uma variação engenhosa da reação em cadeia da polimerase, usando primers degenerados (sondas curtas de DNA construídas de propósito com certa imprecisão em sua sequência, para que pudessem se prender a muitos genes aparentados de uma só vez) contra o DNA complementar do tecido nasal de ratos. O que surgiu daquele gel foi o primeiro vislumbre de uma grande família de genes, até então desconhecida, dos receptores olfativos, as máquinas proteicas que permitem a um animal cheirar. Naquele instante, a química do olfato deixou de ser um mistério vago e tornou-se um problema tratável da biologia molecular.

Essa virada é o tema deste artigo. Costumamos tratar o olfato, o paladar, a visão e a ardência de uma pimenta como experiências separadas e um tanto mágicas, mas por baixo de cada uma há um pedaço de química bem compreendida: uma molécula, ou uma partícula de luz, encontrando uma proteína e mudando sua forma. A pergunta que este artigo responde é como um mundo feito de moléculas se traduz na linguagem elétrica do cérebro, e por que essa resposta acaba sendo basicamente a mesma história contada de quatro maneiras diferentes.

O Que um Receptor Sensorial Realmente Faz

Cada um dos seus sentidos depende de um tipo específico de proteína chamado receptor sensorial. Um receptor sensorial é uma proteína que converte um estímulo físico ou químico em um sinal elétrico dentro de um neurônio. O estímulo pode ser uma molécula do aroma do café subindo pelo seu nariz, um íon de sódio pousando na sua língua ou uma única partícula de luz atingindo o fundo do seu olho. Seja qual for a entrada, a tarefa do receptor é a mesma, ou seja, produzir uma mudança de voltagem através da membrana de uma célula nervosa, porque a voltagem é a única moeda com que o sistema nervoso negocia.

Os receptores que leem química (os do olfato, os do paladar e os do calor da capsaicina) funcionam por ligação. Uma molécula, chamada ligante, encaixa-se em uma cavidade do receptor e ali permanece por um instante por meio de forças intermoleculares comuns, as mesmas ligações de hidrogênio e atrações de van der Waals que governam qualquer encontro molecular. A visão funciona de modo ligeiramente diferente, lendo a luz por fotoquímica em vez de ligação. Mas, nos dois casos, o passo seguinte é idêntico em espírito. O evento de ligação, ou a absorção de um fóton, faz a proteína mudar sua forma tridimensional, um processo chamado mudança conformacional. Essa mudança de forma é o interruptor. Em alguns receptores, ela puxa diretamente um canal iônico para abri-lo, deixando partículas carregadas inundarem a membrana. Em outros, ela dispara um revezamento chamado cascata da proteína G, uma cadeia de mensageiros moleculares que amplifica o minúsculo sinal original até algo que a célula não pode ignorar. De um jeito ou de outro, um evento químico tornou-se um evento elétrico.

A Olfação e o Código Combinatório

A descoberta feita por Buck e Axel em 1991, que lhes rendeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2004, foi surpreendente pela sua escala. Eles encontraram não um ou dois receptores de cheiro, mas uma família inteira deles. Nos humanos, cerca de 400 desses genes são funcionais, o que torna os receptores olfativos uma das maiores famílias gênicas do genoma. Cada um codifica um tipo específico de proteína, um receptor acoplado à proteína G com sete domínios transmembrana, ou seja, uma única cadeia de proteína que atravessa a membrana celular de um lado para o outro sete vezes e sinaliza por meio de uma proteína G no lado interno.

Eis a razão pela qual algumas centenas de receptores conseguem fazer tanto. Uma dada molécula de odor não tem um receptor exclusivo só seu. Em vez disso, cada odorante ativa alguma combinação de receptores, ligando um punhado deles enquanto deixa os demais em silêncio. Um cheiro pode acender os receptores número 12, 88 e 301; outro pode acender o 12, o 88 e o 412. O cérebro não lê nenhum receptor isolado como significando "rosa" ou "gasolina". Ele lê o padrão geral, o acorde específico tocado em todo o conjunto. Isso se chama código combinatório, e a combinatória é exatamente o motivo de ele ser tão poderoso, porque o número de combinações possíveis cresce de forma explosiva com o número de receptores. Pelas estimativas atuais, o nariz humano consegue distinguir algo da ordem de um trilhão de odores distintos, tudo a partir de aproximadamente 400 tipos de receptores. É o mesmo truque que permite a algumas dezenas de letras soletrar todas as palavras de um idioma.

Quatro Químicas Desenhadas em uma Única Página

Um dos prazeres discretos deste canto da química é que quatro sentidos diferentes podem ser dispostos lado a lado em um único diagrama, porque são variações de um mesmo tema. No epitélio nasal, o revestimento bem no alto do interior do nariz, ficam os receptores olfativos. Na língua ficam os receptores gustativos, divididos em duas famílias com os nomes técnicos T1R e T2R. Na retina, no fundo do olho, ficam os pigmentos visuais, a rodopsina nos bastonetes e as opsinas dos cones, que cuidam da cor. E distribuído por muitos tecidos, inclusive a boca, fica um canal chamado TRPV1, que responde à capsaicina e ao calor.

Quatro locais, quatro classes de proteína, mas uma única lógica subjacente. Em cada caso chega um estímulo, uma proteína muda de forma e flui uma corrente. Manter os quatro à vista é um corretivo útil para o modo como costumamos aprender sobre os sentidos, um de cada vez e isoladamente, como se cheirar e enxergar não tivessem nada a ver um com o outro. Quimicamente, têm muito a ver um com o outro.

Paladar: Cinco Modalidades Básicas, Vários Mecanismos

O paladar é mais modesto que o olfato. Onde a olfação faz malabarismo com centenas de receptores, o paladar reconhece apenas cinco modalidades básicas, a saber, doce, salgado, azedo, amargo e umami. A última delas, o umami, é o sabor saboroso e encorpado do glutamato, e é o acréscimo mais recente à lista. O químico japonês Kikunae Ikeda isolou-o e deu-lhe nome em 1908, identificando o composto responsável no caldo de alga que dá sabor a tanta coisa da culinária japonesa. Umami é simplesmente a palavra japonesa para um sabor saboroso e agradável, e levou quase um século para ser plenamente aceito no Ocidente.

O que faz do paladar um belo exemplo didático é que suas cinco modalidades não usam todas a mesma maquinaria. O doce e o umami são detectados por receptores da família T1R, que são receptores acoplados à proteína G, muito parecidos com os receptores do olfato, percebendo moléculas inteiras de açúcar ou de glutamato. O amargo fica a cargo da família T2R, um conjunto de cerca de vinte e cinco receptores acoplados à proteína G, um número que faz sentido do ponto de vista evolutivo, já que o amargor muitas vezes sinaliza um composto vegetal venenoso e compensa detectar muitas toxinas diferentes. O azedo e o salgado, por sua vez, dispensam por completo a maquinaria da proteína G e funcionam diretamente por canais iônicos. O azedume é a detecção da acidez, e é percebido por canais sensíveis aos íons de hidrogênio, justamente os íons que definem um ácido. O salgado é percebido por canais sensíveis ao sódio de um tipo chamado ENaC, que simplesmente deixam entrar os íons de sódio quando eles estão abundantes. Duas famílias de GPCR e um par de canais iônicos, entre eles, dão conta de tudo o que a sua língua consegue saborear.

Visão: Uma Molécula Captura um Fóton

A visão merece lugar numa discussão sobre os sentidos químicos, ainda que seu estímulo seja a luz, porque o primeiro evento do ato de ver é uma reação química genuína, uma das mais rápidas da biologia. Dentro de cada bastonete e cone fica uma pequena molécula chamada retinal, derivada da vitamina A, ligada de forma covalente a uma grande proteína chamada opsina. Em seu estado de repouso, o retinal está dobrado em uma forma chamada configuração 11-cis. Quando um fóton o atinge, a molécula absorve aquela energia e se estica, saltando para a configuração todo-trans. Isso é uma isomerização, uma mudança na geometria de uma molécula sem qualquer mudança em seus átomos, e acontece com uma velocidade espantosa, em cerca de 200 femtossegundos, sendo um femtossegundo um milionésimo de um bilionésimo de segundo.

Esse minúsculo estalo de uma molécula é todo o gatilho da visão. A mudança na forma do retinal força uma mudança na proteína opsina que o cerca, o que desencadeia uma cascata da proteína G que, neste caso, hiperpolariza a célula, empurrando sua voltagem na direção negativa e assim sinalizando que a luz chegou. A visão de cores vem de haver três versões de opsina dos cones, cada uma sintonizada para absorver com mais força em um comprimento de onda diferente, com picos em torno de 420, 530 e 560 nanômetros, correspondendo grosseiramente à luz azul, verde e vermelha. O bioquímico George Wald desvendou essa química ao longo de uma carreira que vai de 1933, quando encontrou a vitamina A na retina, até os anos 1960, e recebeu o Prêmio Nobel por isso em 1967.

Quando Quente Significa Calor: a Capsaicina e o TRPV1

Agora, o sentido que não é bem um sentido. Quando você morde uma pimenta, a ardência que sente não é um sabor. Não existe um receptor de "picante" entre as cinco modalidades da língua. A molécula responsável, a capsaicina, em vez disso ativa um canal chamado TRPV1, um canal catiônico não seletivo (que deixa passar vários íons positivos em vez de selecionar apenas um) que o fisiologista David Julius clonou em 1997, um trabalho reconhecido com o Prêmio Nobel em 2021.

O detalhe revelador é o que mais abre esse mesmo canal. O TRPV1 é, antes de tudo, um detector de calor. Ele abre quando a temperatura sobe acima de cerca de 43 graus Celsius, bem no limiar em que coisas realmente quentes começam a doer. A capsaicina funciona agarrando-se a esse canal e enganando-o para que se abra na temperatura corporal normal, de modo que o seu cérebro recebe exatamente o sinal que receberia de calor e dor reais. É por isso que uma pimenta e um gole de café quente demais podem parecer estranhamente iguais, e por isso descrevemos a sensação como "quente" nos dois sentidos da palavra. A linguagem estava certa o tempo todo, porque quimicamente há um único canal fazendo as duas tarefas.

Um Século de Desemaranhamento, e um Mito Persistente

O quadro molecular completo foi se formando aos poucos, ao longo do que poderíamos chamar de um longo século XX da química dos sentidos. Ikeda deu nome ao umami em 1908. Wald encontrou a vitamina A na retina em 1933 e foi desvendando a fotoquímica da visão nas décadas seguintes. Buck e Axel clonaram a família de receptores olfativos em 1991. Julius clonou o TRPV1 em 1997. E as famílias de receptores gustativos T1R e T2R foram identificadas entre 2000 e 2002, completando o elenco molecular dos sentidos químicos apenas algumas décadas atrás.

Vale encerrar com uma correção, porque um dos "fatos" mais ensinados sobre o paladar é simplesmente falso. Você talvez já tenha visto o mapa da língua, o diagrama que afirma que o doce é detectado na ponta da língua, o salgado pelas bordas frontais, o azedo mais atrás e o amargo bem no fundo. É um mito didático. Ele descende de um estudo alemão de 1901 cujos dados eram modestos e fáceis de interpretar mal, e se espalhou pelos livros didáticos em língua inglesa em grande parte por causa de uma tradução equivocada de 1942, feita pelo psicólogo Edwin Boring, que transformou diferenças regionais tênues em zonas rígidas. Na realidade, todos os cinco sabores básicos podem ser detectados em toda a língua. A versão honesta é menos arrumadinha que um mapa colorido, mas é correta, e aceitá-la é uma pequena lição de como um diagrama elegante pode sobreviver às evidências que deveriam tê-lo derrubado.

Principais Lições

Os sentidos químicos funcionam todos com uma lógica só, na qual um estímulo encontra uma proteína, a proteína muda de forma e disso resulta um sinal elétrico, com o olfato, o doce, o umami e o amargo encaminhados por receptores acoplados à proteína G, enquanto o azedo, o salgado e o calor da capsaicina funcionam por canais iônicos. O olfato é a peça de destaque, usando cerca de 400 receptores olfativos descobertos por Buck e Axel em 1991 (Nobel de 2004) para distinguir aproximadamente um trilhão de odores por meio de um código combinatório, em vez de um receptor por cheiro. O paladar reconhece cinco modalidades básicas, doce, salgado, azedo, amargo e umami, este último nomeado por Ikeda em 1908, repartidas entre as famílias de receptores T1R e cerca de vinte e cinco T2R e um par de canais iônicos. A visão se acende com a isomerização do retinal de 11-cis para todo-trans em cerca de 200 femtossegundos, desvendada por Wald (Nobel de 1967), com três opsinas dos cones com picos perto de 420, 530 e 560 nanômetros. A ardência da pimenta não é um sabor, mas o canal de calor e dor TRPV1 (clonado por Julius em 1997, Nobel de 2021) sendo enganado para abrir abaixo de seu limiar normal de 43 graus. E o conhecido mapa da língua é um mito nascido de uma tradução equivocada de 1942, já que todo sabor básico é detectável em qualquer ponto da língua.