Como os Neurônios Disparam: O Potencial de Ação Explicado

No verão de 1949, sobre um pontão flutuante de laboratório no Plymouth Marine Biological Laboratory, em Devon, dois fisiologistas se debruçavam sobre uma câmara refrigerada que segurava um pedaço recém-dissecado de lula. Alan Hodgkin e Andrew Huxley tinham um grampo de voltagem construído por eles mesmos esquentando ao lado e uma única fibra nervosa do gânglio estrelado de uma lula suspensa em água do mar gelada. Era uma montagem nada glamorosa, com respingos de sal e eletrônica improvisada, e ainda assim, ao longo dos três verões seguintes, ela renderia a primeira teoria quantitativa de como um impulso nervoso realmente funciona. Os cinco artigos que publicaram em 1952 no Journal of Physiology lhes valeram o Prêmio Nobel em 1963, compartilhado com John Eccles.

O que eles perseguiam era algo de que todo animal com sistema nervoso depende, segundo a segundo, e que quase ninguém jamais havia medido diretamente. Quando você se afasta de um fogão quente, quando seu coração bate, quando você lê esta frase, o evento subjacente é o mesmo: um breve pulso elétrico correndo ao longo de uma célula nervosa. A pergunta que Hodgkin e Huxley responderam é enganosamente simples de formular e foi terrivelmente difícil de resolver. Como uma célula viva, feita de membrana gordurosa e água salgada, gera e propaga um sinal elétrico sem perdê-lo pelo caminho?

Um pico que se recusa a desvanecer

O pulso que eles estudavam tem um nome: o potencial de ação. É um pico de voltagem breve, padronizado, de tudo ou nada, que viaja pelo axônio de um neurônio sem enfraquecer, não importa o quão longe precise ir. Essa última propriedade é a notável. Se você envia um sinal elétrico comum por um cabo úmido e cheio de vazamentos como uma fibra nervosa, ele se dissipa em poucos milímetros. O potencial de ação não se dissipa. Ele se regenera a cada passo, chegando à extremidade distante de um axônio de um metro de comprimento tão forte quanto começou.

Um neurônio em repouso fica em torno de menos 70 milivolts, o que significa que o interior da célula está carregado negativamente em relação ao exterior. Quando a membrana é empurrada até um limiar perto de menos 55 milivolts, algo dramático acontece: a voltagem dispara até um pico em torno de mais 30 milivolts e então desaba de volta, com todo o evento durando apenas um a dois milissegundos. Esse é o pico. É a moeda básica do cérebro, e cada pensamento, sensação e movimento que você já teve está codificado em padrões desses pulsos de milissegundos.

A palavra padronizado importa. Todo potencial de ação em um dado axônio tem essencialmente a mesma aparência. O neurônio não sinaliza um estímulo mais forte com um pico maior; ele o sinaliza com mais picos, disparados com mais frequência. A informação no sistema nervoso é transportada não no tamanho de cada pulso, mas no seu ritmo e na sua frequência.

Por que uma lula resolveu o problema

Para medir o que acontece durante um pico, é preciso colocar um eletrodo dentro da célula, e nos anos 1930 as fibras nervosas que os fisiologistas conheciam eram impossivelmente finas. O avanço foi zoológico, e não técnico. Acontece que a lula tem um pequeno número de axônios gigantes que controlam a rápida fuga por jato-propulsão que ela usa para escapar de predadores. Na Loligo forbesii, a espécie com que Hodgkin e Huxley trabalharam, esses axônios chegam a cerca de 500 micrômetros de diâmetro, mais ou menos meio milímetro, centenas de vezes mais largos do que uma fibra nervosa de mamífero.

Essa largura mudou tudo. Um axônio desse tamanho é grande o bastante para enfiar um eletrodo de fio fino diretamente por seu núcleo, permitindo que os experimentadores medissem e até controlassem a voltagem através da membrana a partir de dentro. Hodgkin e Huxley fizeram registros do axônio gigante da lula em Plymouth do fim dos anos 1930 até o começo dos anos 1950, com o trabalho interrompido no meio pela Segunda Guerra Mundial, durante a qual ambos serviram em pesquisas de radar. Quando voltaram à bancada, trouxeram consigo o grampo de voltagem, um circuito eletrônico de retroalimentação que mantém a membrana em uma voltagem escolhida e relata exatamente quanta corrente flui em resposta. Ao deslocar a voltagem para diferentes valores e observar as correntes, eles conseguiram separar as contribuições iônicas distintas que se escondiam dentro do pico único.

As quatro fases de um único pico

O que eles descobriram foi que o potencial de ação não é um evento, mas uma sequência rigorosamente coreografada de quatro fases, cada uma impulsionada por íons que se movem através de poros controlados na membrana chamados canais iônicos dependentes de voltagem. Esses canais abrem e fecham em resposta à própria voltagem, o que é a chave de todo o truque autorregenerativo.

A primeira fase é a despolarização. Quando a membrana atinge o limiar, os canais de sódio dependentes de voltagem se abrem de repente, e os íons de sódio, que são muito mais concentrados fora da célula do que dentro, irrompem para dentro. Cada íon de sódio que entra torna o interior mais positivo, o que abre ainda mais canais de sódio, o que deixa entrar ainda mais sódio. Esse ciclo autorreforçador empurra a voltagem para cima a uma velocidade impressionante.

A segunda fase é o pico, alcançado em torno de mais 30 milivolts. Aqui os canais de sódio fazem algo engenhoso: eles se inativam. Um portão molecular embutido se fecha e tampa o canal, interrompendo a inundação de sódio mesmo que o canal ainda não tenha se fechado por completo. O pico para de subir.

A terceira fase é a repolarização. Canais de potássio dependentes de voltagem mais lentos, que começaram a abrir conforme a voltagem subia, agora transportam íons de potássio para fora. Como o potássio é mais concentrado dentro da célula, ele flui para fora, e cada íon de potássio que parte torna o interior mais negativo de novo, arrastando a membrana de volta em direção ao repouso.

A quarta fase é a hiperpolarização posterior. Os canais de potássio demoram a fechar, então por um breve instante eles deixam sair um pouco de potássio demais, fazendo a voltagem cair ligeiramente abaixo do nível de repouso antes que tudo se acomode de volta em menos 70 milivolts. A bomba de sódio-potássio e os gradientes iônicos comuns então restauram silenciosamente o equilíbrio original, prontos para o próximo pico.

O limiar e a regra do tudo ou nada

O número mais importante de toda essa história é o limiar, perto de menos 55 milivolts. É o ponto de virada no qual a corrente de sódio para dentro pela primeira vez supera o vazamento de potássio para fora, o momento em que a retroalimentação positiva assume o controle e o pico se torna inevitável. Abaixo do limiar, um estímulo produz apenas uma pequena oscilação local na voltagem que decai de volta ao repouso; nada se propaga. No limiar ou acima dele, o ciclo do sódio dispara por conta própria e um potencial de ação de amplitude plena é deflagrado.

Essa é a origem da regra do tudo ou nada, um princípio que Edgar Adrian e Keith Lucas haviam estendido do músculo para o nervo lá em 1912, décadas antes de alguém conseguir explicá-lo mecanicamente. Um neurônio ou dispara um pico completo ou não dispara nada, sem meios-termos entre os dois. Um estímulo que mal ultrapassa o limiar produz exatamente o mesmo pico que um muito acima dele. O neurônio é, nesse sentido, um dispositivo digital construído com peças analógicas, e a cinética dos canais de Hodgkin e Huxley finalmente mostrou por que o limiar e o comportamento de tudo ou nada emergem da física da membrana.

Vale reunir alguns de seus números principais em um só lugar, porque juntos eles esboçam o evento inteiro: limiar perto de menos 55 milivolts, pico perto de mais 30 milivolts, canais de sódio abertos de aproximadamente zero a dois milissegundos do pico, canais de potássio abertos de cerca de um a quatro milissegundos, um período refratário absoluto de um a dois milissegundos e, nas fibras mais rápidas, velocidades de condução chegando a 120 metros por segundo.

Períodos refratários e a seta da condução

Depois de cada potencial de ação, os canais de sódio inativados não conseguem reabrir por cerca de um a dois milissegundos, por mais forte que seja o estímulo. Esse intervalo é o período refratário absoluto, e ele cumpre duas tarefas essenciais. Primeira, ele estabelece um teto para a velocidade com que um neurônio pode disparar, limitando a taxa máxima de disparo de um axônio em algo em torno de 500 a 1.000 hertz. Segunda, e de forma mais sutil, ele dá ao potencial de ação uma direção.

Conforme um pico viaja pelo axônio, o trecho de membrana logo atrás dele fica em estado refratário, com seus canais de sódio temporariamente travados. O pico, portanto, não pode dar meia-volta e reexcitar a região de onde acabou de vir; ele só pode avançar para a membrana que ainda está descansada e pronta. O período refratário é o que faz da condução nervosa uma via de mão única, garantindo que os sinais marchem do corpo celular em direção aos terminais em vez de oscilar para frente e para trás.

Saltando entre os nós

Há mais um truque que os vertebrados desenvolveram para tornar a condução mais rápida, e ele transforma a propagação tranquila do axônio da lula em algo muito mais veloz. Muitos de nossos axônios estão envoltos em mielina, uma bainha isolante e gordurosa depositada por células gliais de sustentação, com o envoltório interrompido em intervalos regulares por pequenas lacunas nuas chamadas nós de Ranvier.

Os canais de sódio dependentes de voltagem se agrupam densamente nesses nós, enquanto os longos trechos de membrana enterrados sob a mielina são eletricamente silenciosos. Em vez de se regenerar continuamente ao longo de cada micrômetro de membrana, o potencial de ação na prática salta de um nó para o seguinte, um modo de propagação conhecido como condução saltatória, do latim saltare, saltar. Como o sinal só precisa ser reconstruído nos nós amplamente espaçados em vez de em todo lugar, ele viaja dramaticamente mais rápido, alcançando velocidades de pico de cerca de 120 metros por segundo nas fibras motoras A-alfa mais rápidas que acionam seus músculos. Isso é mais ou menos 270 milhas por hora, e é por isso que você consegue puxar a mão de uma panela quente antes de sentir conscientemente a queimadura.

De um nervo de rã a um único canal

A descoberta do potencial de ação é um longo arco que abrange a maior parte do século XX, e cada capítulo aguçou a resolução. Adrian e Lucas estabeleceram a regra do tudo ou nada para o nervo em 1912, trabalhando com nervos inteiros e registros rudimentares. Hodgkin e Huxley quantificaram o pico da lula em 1952 e ganharam o Nobel em 1963, modelando as correntes da membrana com equações tão precisas que seu formalismo ainda é ensinado e simulado hoje. Então, em 1976, Erwin Neher e Bert Sakmann inventaram o grampo de membrana, uma técnica delicada o bastante para registrar a corrente através de um único canal iônico, os próprios portões moleculares que Hodgkin e Huxley haviam inferido mas nunca visto. Esse trabalho rendeu seu próprio Nobel em 1991, fechando o ciclo do nervo inteiro à molécula individual.

As implicações clínicas de tudo isso ficam vívidas quando a maquinaria se quebra. Os genes que codificam os canais de sódio e potássio dependentes de voltagem podem carregar mutações, e quando isso acontece o resultado é um distúrbio hereditário da excitabilidade chamado canalopatia. Certas mutações nos canais de sódio estão por trás de formas específicas de epilepsia e de raras síndromes de dor hereditárias; mutações nos canais de potássio estão implicadas na ataxia episódica e nas arritmias cardíacas do QT longo, em que uma repolarização defeituosa no músculo cardíaco pode se revelar perigosa. A mesma física que permite a um neurônio disparar, quando levemente mal conectada, pode produzir uma convulsão ou um batimento cardíaco falho, o que é um lembrete sóbrio de quanta coisa depende de uns poucos milissegundos de fluxo de íons.

Principais Pontos

O potencial de ação é um pico de voltagem breve, de tudo ou nada, com cerca de um a dois milissegundos de duração, que se propaga pelo axônio sem enfraquecer, e é o sinal fundamental de todo o sistema nervoso. Ele só dispara quando a membrana é empurrada além de um limiar perto de menos 55 milivolts, ponto em que os canais de sódio dependentes de voltagem se abrem e levam o interior da célula de um repouso de menos 70 milivolts até um pico perto de mais 30 milivolts; os canais de sódio então se inativam enquanto os canais de potássio mais lentos se abrem e trazem a membrana de volta para baixo, pela repolarização e por uma breve hiperpolarização posterior. Um período refratário absoluto de um a dois milissegundos, causado pela inativação dos canais de sódio, ao mesmo tempo limita a taxa de disparo em torno de 500 a 1.000 hertz e força o pico a viajar em uma única direção, enquanto a mielina e a condução saltatória entre os nós de Ranvier levam os sinais mais rápidos a cerca de 120 metros por segundo. Alan Hodgkin e Andrew Huxley desvendaram tudo isso no axônio gigante de meio milímetro da lula em Plymouth, publicando seu modelo quantitativo em 1952, e a longa cadeia de descobertas, de Adrian e Lucas em 1912 até os registros com grampo de membrana de Neher e Sakmann em 1976, mostra tanto como funciona um único impulso nervoso quanto o quanto a saúde humana depende de acertar esses milissegundos.