DNA가 잘못될 때: 돌연변이의 과학

1949년, 칼텍의 젊은 화학자 라이너스 폴링은 겨우 네 쪽 남짓한 논문의 교정쇄를 손에 들고 있었다. 그 논문에는 "겸상 적혈구 빈혈증, 하나의 분자 질병"이라는 소박한 제목이 붙어 있었지만, 그 한마디가 이후 반세기의 의학을 새롭게 재편하게 된다. 인간의 질병이 처음으로 막연한 체액의 불균형이나 미생물이 아니라 단 하나의 결함 있는 분자로 거슬러 올라가 추적된 것이다. 폴링과 동료들은 겸상 적혈구 빈혈증 환자의 헤모글로빈이 전기장 속에서 건강한 사람의 헤모글로빈과 다르게 행동한다는 것을 보여 주었다. 그 차이는 아주 작았지만 실재했고, 측정 가능했으며, 물리적이었다. 단 하나의 단백질이 지닌 화학적 성질 어딘가에 그 질병의 모든 이야기가 담겨 있었다.

폴링이 아직 볼 수 없었던 것은 그 화학적 차이의 원인이었다. DNA의 구조는 1953년에야 밝혀졌고, 유전 암호는 1960년대에 이르러서야 해독되었기 때문이다. 그러나 그가 연 그 실마리는 결국 단 하나의 글자로 이어졌다. 인간 게놈을 이루는 약 30억 개의 글자 가운데, 건강과 평생에 걸친 고통스러운 발작 사이를 가르는 차이는 단 한 글자로 귀결되었다. 어떻게 그런 일이 가능한지 이해하려면, 돌연변이가 실제로 무엇인지, 돌연변이가 어떻게 다양한 크기로 나타나는지, 그리고 가장 해로운 일부 돌연변이가 왜 끈질기게 사라지지 않는지를 들여다보아야 한다.

돌연변이라고 말할 때 우리가 의미하는 것

돌연변이란 세포가 분열할 때 유전되는, DNA 서열의 모든 변화를 말한다. 이 정의는 자세히 짚어 볼 가치가 있다. 거기에는 놓치기 쉬운 두 가지 생각이 담겨 있기 때문이다. 첫째는 돌연변이가 서열 자체, 곧 화학적 글자들의 실제 순서의 변화이지, 단순히 분자의 손상이나 일시적인 오독이 아니라는 점이다. 둘째는 세포가 스스로를 복제할 때 그 변화가 전달되어야 한다는 점이다. 세포가 분열하기 전에 복구해 버리는 DNA의 흠집은 영구적인 흔적을 남기지 않으며, 엄밀한 의미에서 돌연변이가 아니다. 딸세포로까지 살아남는 변화는 그 계통의 일부가 되어 영원히 남는다.

돌연변이는 여러 형태로 나타난다. 하나의 염기가 다른 염기로 바뀌는 것일 수도, 염기 하나가 빠지거나 더해지는 것일 수도, 염색체의 한 덩어리 전체가 떼어져 다른 곳으로 옮겨지는 것일 수도 있다. 변화의 크기는 화학적 글자 하나에서부터 염색체의 통째 구간에 이르기까지 다양하다. 그러나 돌연변이에 관한 가장 중요한 사실은 또한 가장 직관에 어긋나는 사실이기도 하다. 대부분의 돌연변이는 눈에 보이는 아무런 결과도 일으키지 않는다는 것이다. 게놈은 거대하고, 그 대부분은 단백질을 암호화하지 않으며, 유전 암호 자체에도 내재된 중복성이 있다. 수많은 변화가 아무런 차이도 만들지 않는 자리에 떨어지거나, 조용히 교정되거나, 그저 용인되고 만다. 돌연변이는 드문 재앙이 아니다. 그것은 끊임없이 이어지는 배경의 웅성거림이며, 질병은 오직 변화가 바로 그 잘못된 자리에 떨어졌을 때에만 나타난다.

한 장의 사진으로 세포의 염색체를 읽다

돌연변이를 단일 글자 수준까지 따라 내려가기 전에, 1959년의 의사가 실제로 무언가 잘못된 것을 볼 수 있었던 규모까지 한껏 줌아웃해 보는 것이 도움이 된다. 그 도구가 바로 핵형이다. 핵형은 단일 세포의 모든 염색체를 찍은 사진으로, 크기에 따라 정렬하고 분류해 배열한 것이다. 인간의 핵형은 번호가 매겨진 22쌍의 상염색체와 두 개의 성염색체, 모두 46개의 염색체를 펼쳐 보여 준다. 이 기법은 1956년에 완성되었는데, 연구자들이 염색체가 응축되어 뚜렷하게 보이는 분열 도중에 세포를 포착하고, 카메라를 위해 그것들을 깔끔하게 펼쳐 놓는 법을 익히고 나서였다.

핵형은 가장 큰 규모에서 보이는 돌연변이, 곧 염색체 이상에 대한 표준 진단 검사로 여전히 남아 있다. 현미경 아래에서 단 하나의 바뀐 염기를 볼 수는 없다. 길 건너편에서 도서관 전체에 잘못 인쇄된 글자 하나를 찾아내지 못하는 것과 마찬가지다. 그러나 염색체 하나가 없거나, 부러졌거나, 세 벌로 존재한다는 것은 분명히 볼 수 있다. 핵형은 가장 큰 범주의 돌연변이를 눈으로 진단할 수 있게 해 주며, 이 주제 전체를 생각하는 유용한 방식을 마련해 준다. 돌연변이는 규모에 따라 스스로 나뉜다는 것이다.

DNA가 변할 수 있는 세 가지 규모

가장 작은 규모에는 점 돌연변이가 자리한다. 하나의 염기가 다른 염기로 바뀌는, 본문 속 한 글자가 달라지는 변화다. 한 단계 위에는 틀이동 돌연변이가 있다. 이는 3의 배수가 아닌 수의 염기를 삽입하거나 삭제하는 돌연변이다. 이 세부 사항이 엄청나게 중요한데, 세포는 DNA를 코돈이라 불리는 세 글자짜리 단어로 읽으며, 각 코돈은 하나의 아미노산을 지정하기 때문이다. 한두 글자를 더하거나 빼면, 그 지점 이후의 모든 코돈이 잘못된 단어로 재편된다. 읽기 틀이 어긋나고, 그 돌연변이 지점 이후로 단백질은 횡설수설이 된다. 이는 "그 큰 빨간 개"가 글자 하나를 지운 뒤 "큰빨 간개"가 되는 것과 같은 차이다. 잘린 지점 이후의 모든 것이 무의미해진다.

가장 큰 규모에는 염색체 돌연변이가 있다. 이는 염색체 전체의 구조나 개수를 바꾸는 돌연변이다. 이것들이 바로 핵형이 드러낼 수 있는 변화다. 염색체 하나가 통째로 복제되거나, 한 조각이 삭제되거나, 한 구간이 뒤집히거나 다른 염색체로 옮겨지는 것이다. 세 가지 규모(점, 틀이동, 염색체)는 우리에게 깔끔한 틀을 제공한다. 이름이 붙은 거의 모든 유전 질환은 근본적으로 이 셋 중 하나의 사례이며, 이 글의 나머지 부분은 생물학을 공부하는 학생들이 거듭 마주치는 고전적인 사례들을 차례로 짚어 나간다.

한 글자로 충분할 때: 점 돌연변이와 겸상 적혈구

점 돌연변이, 곧 단 하나의 염기가 바뀌는 것은 세 가지 가운데 하나를 할 수 있으며, 유전 암호의 중복성이 그 세 가지를 모두 설명한다. 여러 코돈이 같은 아미노산을 지정할 수 있기 때문에, 염기 교환이 때로는 코돈을 동의어로 바꾸어 정확히 같은 아미노산과 같은 단백질을 만들어 내기도 한다. 그것이 침묵 돌연변이이며, 아무 일도 일으키지 않는다. 또 어떤 때에는 그 교환이 코돈을 다른 아미노산을 지정하는 것으로 바꾸어 단백질의 단일 구성 단위 하나를 변경한다. 그것이 과오 돌연변이다. 그리고 때로는 그 교환이 아미노산 코돈을 정지 신호로 바꾸어 단백질을 짧게 잘라 버린다. 그것이 무의미 돌연변이이며, 대개 잘려서 기능하지 못하는 단백질을 만들어 낸다.

폴링을 이 길로 들어서게 한 질병인 겸상 적혈구 빈혈증은 교과서적인 과오 돌연변이다. 겸상 적혈구 대립유전자는 베타글로빈 유전자의 여섯 번째 코돈에서 A가 T로 바뀌는 단일 염기 변화다. 그 한 가지 변화가 헤모글로빈 단백질의 한 위치에서 아미노산 글루탐산을 발린으로 바꾼다. 글루탐산은 전하를 띠며 물을 좋아하고, 발린은 소수성이라 물을 멀리한다. 물을 좋아하는 잔기에서 물을 두려워하는 잔기로의 그 교환만으로도, 산소가 부족해질 때, 곧 몸의 작은 혈관에서 그렇게 되듯이, 헤모글로빈 분자들이 서로 들러붙어 긴 섬유로 중합되기에 충분하다. 그 섬유가 단단해지면서 적혈구를 뒤틀어, 이 질병에 그 이름을 붙여 준 뻣뻣한 초승달 모양으로 만든다. 그렇게 기형이 된 세포들은 모세혈관에 끼어 막히고 일찍 부서져, 이 질병의 통증 발작과 빈혈을 일으킨다. 한 글자, 하나의 아미노산, 하나의 질병, 단 하나의 화학적 치환에서부터 환자가 겪는 삶의 경험에 이르기까지 이어지는 인과의 사슬 전체가 거기에 있다.

염색체 전체가 길을 잃을 때

모든 질환이 단일 글자 수준에 숨어 있는 것은 아니다. 다운 증후군은 21번 삼염색체증에 의해 생긴다. 이는 21번 염색체가 보통의 두 벌이 아니라 세 벌 존재하는 것이다. 어느 개별 유전자에 문제가 있는 것이 아니라, 오히려 염색체 하나만큼의 유전자 전체가 정상의 1.5배 용량으로 존재하는 것이며, 그 과잉이 아직 완전히 규명되지 않은 방식으로 발달을 교란한다. 다운 증후군은 인간의 어떤 상태가 특정 염색체 원인에 처음으로 결부된 사례로서 역사에서 독특한 자리를 차지한다. 핵형 기법이 무르익은 지 단 3년 뒤인 1959년, 파리에서 제롬 르죈과 동료들이 밝혀낸 것이다. 그것은 어떤 의미에서 폴링의 분자 질병에 상응하는 염색체적 사례였다. 인간의 질환에 대해 정확하고 눈에 보이는 원인을 짚어 낼 수 있다는 증거였던 것이다.

다른 질환들은 중간 규모에 자리하면서 유전학의 가장 기묘한 면모를 드러낸다. 헌팅턴병은 삼뉴클레오타이드 반복 확장에 의해 생기는데, 4번 염색체의 HTT 유전자 안에서 세 글자짜리 서열 CAG가 너무 여러 번 연달아 반복되는 것이다. 정상 대립유전자는 이 반복을 6개에서 35개 사이로 지니지만, 발병 대립유전자는 36개 이상을 지닌다. 이 병은 상염색체 우성이라 단 하나의 나쁜 복제본만으로도 발병하기에 충분하며, 증상은 대개 성인기인 40세 무렵에 시작되는데, 그때면 이미 자녀를 두었을 수도 있는 나이다. 더욱 기묘하게도, 그 반복은 한 세대에서 다음 세대로 전달될 때 더 길어지는 경향이 있어, 같은 가계의 잇따른 세대에서 병이 더 일찍, 더 심하게 나타나게 만들 수 있다. 반면 낭포성 섬유증은 상염색체 열성이라 결함 있는 복제본 두 개를 필요로 한다. 이는 7번 염색체의 CFTR 유전자에 생긴 돌연변이에서 비롯되는데, 이 유전자는 염화 이온을 세포막 너머로 옮기는 통로를 암호화한다. 전 세계에서 가장 흔한 발병 대립유전자인 델타-F508은 세 염기 결실로, 단백질에서 508번 위치의 페닐알라닌이라는 단일 아미노산 하나를 제거한다. 세 염기가 제거되기 때문에 읽기 틀은 보존되지만, 그 결과로 만들어진 통로는 잘못 접혀 세포 표면에 결코 도달하지 못하며, 그래서 폐를 비롯한 여러 장기에서 염분과 수분의 균형이 무너진다.

끊임없는 공격과 그에 맞서 싸우는 기제

돌연변이가 제지받지 않고 쌓일 수 있다면, 어떤 게놈도 한평생을 온전하게 버티지 못할 것이다. DNA는 끊임없이 손상된다. 태양에서 오는 자외선에 의해, 전리 방사선에 의해, 세포 자신의 대사가 낳는 반응성 부산물에 의해, 그리고 환경 속 화학적 돌연변이원에 의해서다. 이 끈질긴 공격에 맞서 세포는 전담 방어 체계를 유지한다. 게놈을 순찰하며 다음 번 복제가 손상을 고착시키기 전에 대부분의 손상을 교정하는 네 가지 주요 복구 시스템이다. 뉴클레오타이드 절제 복구, 염기 절제 복구, 부정합 복구, 이중 가닥 절단 복구가 있으며, 각각은 서로 다른 종류의 손상에 특화되어 있다. 당신이 햇빛 아래 앉아 산소를 들이마시고도 본질적으로 온전한 게놈을 자녀에게 물려줄 수 있다는 사실은, 이 기제가 얼마나 훌륭하게 작동하는지를 보여 주는 증거다. 질병을 일으키는 돌연변이는, 실로, 비범하게 유능한 품질 관리 체계를 빠져나간 드문 실패들이다.

이는 마지막 수수께끼를 던진다. 대부분의 해로운 돌연변이가 잡혀 나가고, 빠져나간 것들이 그 보유자를 덜 건강하게, 덜 번식할 가능성이 높게 만든다면, 어째서 질병 대립유전자가 도대체 사라지지 않고 남아 있는 것일까? 자연선택은 여러 세대에 걸쳐 그것들을 갈아 없애야 마땅하다. 한 유명한 사례에서, 그 답은 바로 그 똑같은 대립유전자가 적절한 상황에서는 이점이 된다는 것이다. 겸상 적혈구 대립유전자는 역사적으로 열대열 말라리아가 창궐했던 지역에서 10에서 40퍼센트의 빈도에 이르는데, 이는 무작위 돌연변이가 유지할 수 있는 수준보다 훨씬 높다. 그 이유는 이형 접합 이점이다. 정상 대립유전자 하나와 겸상 대립유전자 하나를 지닌 사람은 중증 말라리아에 상당한 저항력을 갖는 반면, 정상 대립유전자 두 개를 지닌 사람은 그 기생충에 취약하고, 겸상 대립유전자 두 개를 지닌 사람은 온전한 겸상 적혈구 빈혈증을 앓는다. 그 중간에 끼인 보유자는 말라리아 환경에서 셋 가운데 가장 적응력이 높으며, 그래서 선택은 그 대립유전자를 제거하기보다 보존한다. 이것이 균형 선택의 고전적인 교과서적 사례다. 겉보기에 해로운 유전자가 특정한 세계에서는 보호 역할도 하기에 바로 그 덕분에 살아남는 경우다.

핵심 요점

돌연변이는 DNA 서열의 유전 가능한 모든 변화이며, 그 무시무시한 평판에도 불구하고 대부분의 돌연변이는 눈에 보이는 아무런 결과도 일으키지 않는다. 게놈은 거대하고, 그 대부분은 단백질을 암호화하지 않으며, 유전 암호는 중복성을 띠기 때문이다. 돌연변이는 규모에 따라 점 돌연변이(단일 염기가 바뀌는 것으로, 변화가 암호와 상호작용하는 방식에 따라 침묵, 과오, 무의미의 결과를 낳는다), 틀이동 돌연변이(3의 배수가 아닌 삽입이나 결실로 그 이후의 모든 코돈을 뒤섞는다), 그리고 염색체 돌연변이(염색체 전체의 구조나 개수에 대한 변화로, 핵형이 드러낼 수 있는 종류다)로 나뉜다. 이름이 붙은 특정 대립유전자들은 이름이 붙은 특정 질환을 만들어 낸다. 발린을 글루탐산 대신 넣는 베타글로빈의 단일 과오 변화에서 비롯되는 겸상 적혈구 빈혈증, 21번 삼염색체증에서 비롯되는 다운 증후군, 세대를 거쳐 길어지는 HTT의 CAG 반복 확장에서 비롯되는 헌팅턴병, 그리고 CFTR의 세 염기 델타-F508 결실에서 비롯되는 낭포성 섬유증이 그렇다. 네 가지 복구 시스템이 대부분의 DNA 손상을 영구적인 것이 되기 전에 잡아내며, 그럼에도 해로운 대립유전자가 남아 있는 곳에서는 균형 선택이 그것을 설명할 수 있다. 겸상 적혈구 보유자가 지닌 말라리아 저항력이야말로, 의학에서 가장 많이 연구된 질병 대립유전자 가운데 하나가 결코 사라지지 않은 이유다.