파킨슨병이 뇌에 일으키는 일

1817년 봄, 런던 쇼어디치에서 외과의 겸 약제사였던 제임스 파킨슨은 혹스턴 광장 1번지의 책상에 앉아 예순여섯 쪽에 이르게 될 원고를 써 내려갔다. 그는 그 글에 *떨림 마비에 관한 논문(An Essay on the Shaking Palsy)*이라는 제목을 붙였다. 이 논문은 단 여섯 건의 사례에 기댄 것이었는데, 그중 셋은 자신의 환자였고 나머지 셋은 그저 동네 거리에서 지켜본 사람들로, 그들이 가만히 있을 때 어떻게 떨었는지, 걸을 때 앞으로 몸을 기울였는지, 그리고 자신의 의지를 거슬러 서두르는 듯 보였는지를 관찰한 것이었다. 그 몇 안 되는 관찰로부터 그는, 분명 수천 년 동안 사람들을 괴롭혀 왔지만 한 번도 이름 붙여진 적 없던 한 질병에 대한 최초의 일관된 임상적 초상을 그려냈다.

반세기 뒤, 파리 살페트리에르 병원에서 일하던 위대한 프랑스 신경학자 장마르탱 샤르코는 파킨슨의 논문을 읽고 그 기술을 다듬었으며, 오늘날 우리가 여전히 쓰는 이름을 이 질환에 붙였다. 두 사람 모두 알 수 없었던 것은, 그들이 지켜보던 모든 것, 곧 떨림과 느림과 굽은 자세가 손끝으로 덮을 수 있을 만큼 작은, 중뇌의 한 세포 무리가 서서히 죽어가는 데서 비롯되었다는 사실이다. 이 글은 1817년의 그 책상에서부터 오늘날 우리가 이해하게 된 분자 차원의 기제에 이르는 자취를 따라가며, 우리가 치료할 수 있는 것과 여전히 치료할 수 없는 것을 함께 설명한다.

어느 외과의의 여섯 환자, 그리고 하나의 진단이 탄생하다

파킨슨은 이 병을 진전 마비(paralysis agitans), 곧 떨림 마비라 불렀는데, 이 라틴어 이름은 진정한 역설을 담고 있었다. 그의 환자들은 근육이 여전히 작동했으므로 통상적인 의미에서 마비된 것이 아니었지만, 건강한 움직임이 의존하는 유려하고 자동적인 통제력을 빼앗긴 상태였다. 그는 오늘날에도 진단의 핵심으로 남아 있는 세 가지 특징을 짚어냈다. 손이 가만히 있을 때 나타났다가 환자가 무언가를 잡으려 손을 뻗으면 잦아드는 떨림이 있었다. 가속 보행(festinant, 곧 서두른다는 뜻)이라 불리는 독특한 걸음걸이가 있었는데, 몸이 앞으로 기울어진 자신의 무게중심을 짧고 점점 빨라지는 걸음으로 쫓아가는 듯한 모습이었다. 그리고 구부정한 자세가 있었으니, 마치 끊임없이 맞바람을 견디려는 듯 몸통이 앞으로 굽어 있었다.

1870년대에 샤르코가 살페트리에르에서 이 질환을 다루면서, 그는 파킨슨이 비중을 충분히 두지 않았던 네 번째 요소, 곧 사지의 경직을 더했다. 이는 의사가 환자의 팔을 굽혀 볼 때 직접 느낄 수 있는 뻣뻣함이다. 샤르코는 또한 너그럽게도, 이 병에 자신의 이름이 아니라 처음 그것을 기술한 무명의 런던 외과의의 이름을 붙여야 한다고 고집했다. 파킨슨병이라는 명칭은 이 시기에서 비롯되었다.

임상의 4징후, 그리고 그에 앞서는 세월들

현대의 진단 기준은 운동 양상을 네 가지 징후를 중심으로 정리하는데, 그중 어느 것이 가장 큰 비중을 차지하는지 이해하는 일이 도움이 된다. 핵심 특징은 운동완만(bradykinesia), 곧 움직임을 시작하고 수행하는 데서의 느림으로, 이것이 없으면 파킨슨병으로 진단하지 않는다. 운동완만과 더불어 임상의는 세 가지 동반 징후 가운데 적어도 하나를 찾는다. 첫째는 안정 시 떨림으로, 전형적으로 초당 4~6헤르츠의 진동이며 엄지와 검지가 마치 작은 알약을 굴리듯 움직인다 하여 알약 굴리기(pill-rolling)라 불리는데, 특징적으로 수의적인 동작을 하는 동안에는 사라진다. 둘째는 경직으로, 흔히 매끄러운 납파이프 같은 저항으로 느껴지며, 떨림이 뻣뻣함 위에 겹쳐질 때는 톱니바퀴가 걸리는 듯한 질감으로 갈라지기도 한다. 셋째는 자세 불안정으로, 우리를 똑바로 서 있게 해 주는 반사의 상실이며, 대개 늦게 나타나고 낙상의 위험을 동반한다.

주목할 만하고 임상적으로도 중요한 점은, 이 병이 대개 이러한 운동 징후가 나타나기 훨씬 전부터 조용히 자신의 도착을 알린다는 사실이다. 많은 환자가 되돌아보면, 떨림보다 여러 해 앞서 나타났던, 겉보기에는 서로 무관해 보이는 일련의 불편함을 떠올린다. 후각상실(hyposmia)이라 불리는 냄새 감각의 상실이 흔하다. 가만히 누워 있는 대신 꿈을 행동으로 옮기는 수면 장애, 곧 렘수면 행동장애 역시 흔하다. 만성 변비와 우울증도 이 전구기에 등장한다. 이러한 비운동 증상들은 부수적인 것이 아니며, 앞으로 보겠지만 이 병이 실제로 시작되는 곳을 보여 주는 가장 이른 흔적일 수 있다.

사라져 가는 작은 핵

이 모든 이야기의 중심에는 중뇌에 있는 흑질 치밀부(substantia nigra pars compacta)라는 구조물이 있는데, 그 신경세포가 색소를 띠고 있어 검게 보인다는 데서 이런 이름이 붙었다. 이 핵은 작지만 그 신경세포들은 두 가지 점에서 특별하다. 그들은 신경전달물질인 도파민을 만들어 내며, 자신의 긴 섬유를 등쪽 선조체(dorsal striatum)라는 전뇌 영역으로 위로 올려보내 **흑질선조체 경로(nigrostriatal pathway)**라 알려진 회로를 이룬다. 이 경로를 통해 흑질은 뇌의 행동 선택 기제인 기저핵을 움직임을 시작하고 유지하는 쪽으로 기울이며, 이를 제거하면 수의적 행동의 기계장치는 그 가속장치를 잃는다.

파킨슨병에서는 이 도파민성 신경세포들이 서서히, 그리고 진행성으로 죽어간다. 이 질환에 관한 가장 중대한 사실 가운데 하나는 1973년에 발표된 베른하이머와 호르니키비치의 면밀한 정량적 부검 연구에서 나온다. 그들은 이 신경세포 가운데 대략 60퍼센트가 이미 소실된 뒤에야 운동 증상이 나타나며, 선조체의 도파민 함량은 그보다도 더 떨어져 있다는 사실을 발견했다. 살아남은 세포들은 오랫동안 결손을 메우려 더 열심히 일하며 보상하고, 떨림과 느림이 뚜렷해질 무렵이면 이 병은 이미 여러 해 동안 조용히 진행되어 온 상태다. 임상적 발병은 질병의 시작이 아니라, 뇌의 예비력이 마침내 바닥난 순간일 뿐이다.

루이소체, 그리고 잘못 접히는 단백질

파킨슨병 뇌의 살아남은 신경세포를 현미경으로 들여다보면, 그 안에서 분명한 이상을 발견하게 된다. 1912년, 뮌헨의 알로이스 알츠하이머 연구실에서 일하던 신경병리학자 프리드리히 레비는 병든 신경세포의 세포질 안에 자리 잡은 둥글고 치밀하며 호산성을 띠는 봉입체를 기술했다. 이것은 **루이소체(Lewy bodies)**라 불리게 되었으며, 이는 이 병의 조직병리학적 표지로 남아 있어, 병리학자가 사후에 진단을 확정하기 위해 찾는 특징이다.

20세기 대부분 동안 이 봉입체가 무엇으로 이루어졌는지는 수수께끼로 남아 있었는데, 그 답은 1997년의 놀라운 수렴 속에서 도착했다. 폴리메로풀로스와 동료들은 *사이언스(Science)*에 보고하면서, 알파시누클레인이라는 단백질을 암호화하는 SNCA라는 유전자의 돌연변이를 드물게 유전되는 형태의 파킨슨병과 연결지었다. 같은 해, 스필란티니와 고데르트, 그리고 그들의 공동 연구자들은 *네이처(Nature)*에 발표하면서, 알파시누클레인이 사실 루이소체 안에 뭉쳐 있는 주된 단백질임을 보여 주었다. 유전학과 병리학이 같은 분자를 가리킨 것이다. 알파시누클레인은 본래 신경세포의 말단에서 발견되는 가용성 단백질로, 신경전달물질의 방출을 조절하는 데 관여하는 것으로 여겨진다. 파킨슨병에서는 이 단백질이 잘못 접혀 본래의 형태를 잃고, 이 병을 규정하는 불용성의 엉킴으로 응집한다.

잘못 접힌 단백질에서 떨리는 손까지

이 실마리들은 하나의 연쇄, 곧 분자 차원의 결함을 눈에 보이는 증상과 잇는 작동 순서로 짜인다. 그것은 알파시누클레인의 잘못된 접힘에서 시작된다. 잘못 접힌 단백질은 응집하여 루이소체로 쌓인다. 흑질 치밀부의 신경세포들이 병들고 죽는다. 그들이 죽어 가면서 등쪽 선조체로 가는 도파민 공급이 무너진다. 그리고 그 신경세포 가운데 대략 60퍼센트가 사라지면, 선조체의 도파민 결손은 기저핵이 더 이상 행동 쪽으로 기울 수 없는 문턱을 넘고, 운동 증상이 나타난다. 각 단계는 이름이 붙고 발표된 증거 위에 서 있으며, 이 연쇄야말로 현재 개발 중인 질병 변경 치료들이 끊어 내려는 것, 곧 이상적으로는 신경세포가 소실되기 전 가장 위쪽에서 차단하려는 대상이다.

이 연쇄가 확정된 진실이라기보다 하나의 작동하는 그림임을 정직하게 인정할 필요가 있다. 잘못 접힌 알파시누클레인이 정확히 어떻게 신경세포를 죽이는지, 그리고 눈에 보이는 루이소체가 손상의 주범인지 아니면 더 독성이 강한 무언가를 묻어 둔 무덤일 뿐인지는 여전히 진지하게 논쟁 중이다. 의심의 여지가 없는 것은 그 종착점, 곧 흑질선조체 도파민의 상실이며, 지금까지 모든 효과적인 치료가 겨냥해 온 것이 바로 그 종착점이다.

모든 것을 바꾼 약, L-도파

오랫동안 위안 외에는 줄 것이 없었지만, 그 뒤 단 10년 사이에 세 곳의 실험실이 파킨슨병을 치료할 수 없는 병에서 다스릴 수 있는 병으로 바꾸어 놓았다. 1957년, 룬드의 아르비드 칼손은 신체가 도파민을 만드는 천연 전구물질인 **L-도파(L-DOPA)**라는 분자가, 레세르핀이라는 약으로 토끼에 유발해 둔 부동 상태를 되돌릴 수 있음을 보였으며, 이 연구는 그가 2000년 노벨상을 받는 데 기여했다. L-도파의 결정적인 성질은, 도파민 자체와 달리 혈액뇌장벽을 통과한다는 점이다. 그래서 알약으로 투여한 뒤 뇌 안에서 도파민으로 전환될 수 있다. 1960년, 빈의 올레 호르니키비치는 파킨슨병으로 사망한 사람들의 뇌를 조사해 그들의 선조체 도파민이 두드러지게 고갈되어 있음을 발견함으로써, 동물 약리학을 인간의 질병과 연결지었다. 그 뒤 1967년, 브룩헤이븐의 조지 코치아스는 환자에게 실제로 효과를 낸 고용량 경구 L-도파의 실용적 처방을 발표했으니, 이는 실험실의 통찰을 임상의 혁명으로 바꾼 논문이었다. 반세기가 넘은 지금도 L-도파는 이 병의 운동 증상에 대해 단연 가장 효과적인 치료로 남아 있다.

시상하핵에 꽂힌 전극

L-도파가 이야기의 끝은 아니었으니, 뇌에 직접 손을 댈 수도 있기 때문이다. 1987년, 그르노블의 신경외과의 알림루이 베나비드는 정위 수술 도중 시상에 가하는 고주파 전기 자극이 환자의 떨림을 멈춘다는 사실을 알아챘고, 그것도 더 오래되고 거친 방식이었던, 조직을 파괴하지 않고도 멈춘다는 사실을 알아챘다. 그는 동료 피에르 폴라크와 함께 이 관찰을 만성 치료로 발전시켰는데, 가느다란 전극을 영구히 이식해 심박조율기 같은 장치에 연결하는 이 기법은 오늘날 뇌심부자극술이라 불린다. 1990년대를 거치며 기저핵 깊숙이 자리한 작은 구조물인 시상하핵이 표준 표적이 되었으며, 특히 L-도파에 대한 반응이 흔들리기 시작한 진행성 환자들에게 그러했다. 베나비드는 이 연구로 2014년 래스커-드베이키 임상의학연구상을 받았다.

가장 중요한 오해

여기에 가장 자주 오해받는 지점이 있다. L-도파는 병을 멈추지 않는다. 그것은 전달물질 보충 요법으로, 죽어 가는 신경세포가 더 이상 공급하지 못하는 도파민을 다시 채워 줄 뿐, 흑질 세포의 근본적인 소실을 멈추거나 늦추는 일은 전혀 하지 못한다. 신경퇴행은 치료의 아래에서 계속 갈려 나간다. 10년쯤 지나는 동안 남은 신경 말단이 약을 완충하고 저장하는 능력을 잃으면서, 환자는 약효가 다음 복용 전에 떨어지는 기간인 운동 변동(motor fluctuations)과, 도파민의 출렁임이 일으키는 불수의적인 뒤틀림 운동인 이상운동증(dyskinesias)을 겪게 된다. 2026년 현재, 어떤 종류의 승인된 치료도 신경퇴행 자체를 늦춘다고 입증된 바 없다. 우리가 가진 모든 것은 원인이 아니라 증상을 치료한다.

더 넓은 맥락은 이 그림을 채워 준다. 파킨슨병은 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환으로 전 세계 약 1천만 명에게 영향을 미치며, 대다수의 경우 그 원인은 그저 알려져 있지 않다. 소수는 유전되며, SNCA, LRRK2, PARK2(파킨), PINK1, DJ-1을 비롯한 유전자의 돌연변이가 관여한다. 특정 살충제, 특히 로테논과 파라콰트 같은 환경 노출과 두부 외상은 위험을 높이는 반면, 흡연과 카페인은 역설적이게도 그리고 여전히 명확하지 않은 이유로 더 낮은 위험과 연관된다. 2003년에 제안된 영향력 있는 한 견해, 곧 브라크 단계 모형은 이 병이 사실 뇌가 아니라 후각망울과 장에서 시작되어, 여러 해에 걸쳐 뇌간을 거쳐 대뇌피질로 거슬러 올라갈 수 있다고 제안하는데, 이는 잃어버린 냄새 감각과 만성 변비가 어째서 떨림보다 그토록 오래 앞설 수 있는지를 설명해 줄 것이다.

핵심 요점

파킨슨병은 1817년 제임스 파킨슨의 논문에서 처음 기술되고 1870년대에 샤르코가 이름 붙인 진행성 신경퇴행성 질환으로, 흑질 치밀부에서 도파민을 만드는 신경세포의 죽음으로 일어나는데, 이 세포들이 등쪽 선조체로 보내는 흑질선조체 투사는 본래 유려한 수의적 움직임을 가능하게 한다. 그 임상의 4징후는 운동완만(필수적인 핵심 징후), 안정 시 떨림, 경직, 자세 불안정이며, 흔히 후각상실, 렘수면 행동장애, 변비, 우울증 같은 비운동 경고 징후가 여러 해 동안 앞서고, 운동 증상은 흑질 신경세포의 대략 60퍼센트가 사라진 뒤에야 비로소 떠오른다. 분자 차원의 특징은 알파시누클레인이 잘못 접혀 루이소체로 응집하는 것으로, 이는 폴리메로풀로스와 스필란티니 및 고데르트의 1997년 연구가 수렴하며 밝혀졌으며, 그 연쇄는 잘못 접힌 단백질에서 신경세포의 죽음과 선조체 도파민의 붕괴를 거쳐 떨리는 손에 이른다. 변혁을 일으킨 치료는 L-도파(칼손 1957, 호르니키비치 1960, 코치아스 1967)이며, 여기에 시상하핵에 대한 뇌심부자극술(베나비드, 1987년부터)이 더해지지만, 지속되는 본질적 단서는 이 가운데 무엇도 근본적인 퇴행을 늦추지 못한다는 것이다. L-도파는 사라진 전달물질을 대신 채울 뿐 병 자체에는 손대지 않으며, 병은 계속 진행되어 끝내 운동 변동과 이상운동증을 가져오고, 2026년 현재 이 질환의 핵심에 있는 신경세포 소실을 멈춘다고 입증된 치료는 없다.