아스피린에서 오젬픽까지: 의약품의 화학

수천 년 동안 치료자들은 버드나무 껍질을 씹으면 열을 내리거나 욱신거리는 관절의 통증을 누그러뜨릴 수 있다는 것을 알고 있었습니다. 다만 그 이유는 전혀 알지 못했습니다. 그리스 의사 히포크라테스는 이천 년도 더 전에 버드나무 잎을 우려낸 조제법에 관해 기록했고, 이 치료법은 대륙을 넘나들며 민간 지식으로 살아남았습니다. 그 껍질 속에 숨어 있던 답은 살리신이라는 분자였고, 화학자들이 그것을 분해하고 다스리며 더 부드러운 형태로 다시 빚어낸 이야기는 현대 의학의 축소판이라 할 수 있습니다. 당신의 약장에 들어 있는 거의 모든 약은 하나의 분자에 관한 질문에서 시작되었습니다. 그것은 무엇이며, 몸속에서 무엇과 닿고, 어떻게 하면 더 잘 작동하게 만들 수 있을까 하는 물음입니다.

버드나무 껍질에서 지구 어디서든 살 수 있는 알약으로의 도약은 화학자들을 절구에 식물을 갈던 자리에서 컴퓨터 화면 위에서 원자 하나하나로 분자를 설계하는 자리로 데려갔습니다. 그 과정에서 우리가 새로운 의약품을 찾는 방식은 완전히 바뀌었습니다. 그 일이 실제로 어떻게 이루어지는지 살펴봅시다.

자물쇠와 열쇠

거의 모든 약은 무언가에 들어맞음으로써 작동합니다. 우리 몸은 작은 기계처럼 작동하는 단백질로 가득합니다. 화학 반응을 빠르게 하는 효소들과, 세포 표면에 자리 잡고 신호를 기다리는 수용체들이 그것입니다. 약물 분자는 열쇠가 자물쇠에 끼워지듯 이런 단백질 중 하나에 끼워짐으로써 작동합니다. 들어맞음이 좋으면 약은 그 단백질을 켜거나, 끄거나, 본래의 일을 하지 못하도록 막을 수 있습니다.

분자의 모양과 화학적 성질이 전부입니다. 약은 표적을 붙잡으려면 알맞은 크기여야 하고, 양전하와 음전하의 패턴이 알맞아야 하며, 원자들을 정확히 알맞은 삼차원 배열로 내보여야 합니다. 모양이 조금만 틀려도 분자는 아무 쓸모 없이 덜그럭거립니다. 종이 위에서는 거의 똑같아 보이는 두 분자가 몸속에서는 엄청나게 다른 효과를 낼 수 있는 이유, 그리고 약물 화학의 상당 부분이 들어맞음이 알맞아질 때까지 구조를 조금씩 다듬는 고된 작업인 이유가 바로 여기에 있습니다.

표적이 먼저입니다: 현대의 약물 발견은 대개 분자가 아니라 표적, 즉 어떤 질병에서 잘못되는 특정 단백질에서 출발합니다. 과학자들이 어느 자물쇠를 열고 싶은지 알게 되면, 알맞은 열쇠를 찾는 사냥이 시작됩니다.

아스피린: 껍질에서 나온 분자를 다스리다

버드나무 껍질의 유효 성분인 살리신은 몸속에서 살리실산으로 분해되는데, 이 살리실산은 실제로 통증을 덜어 주고 열을 내립니다. 문제는 살리실산이 거칠어서 위를 자극하고 맛이 고약하다는 점입니다. 1800년대 내내 화학자들은 그것을 추출하고 정제하는 법을 익혔지만, 일상에서 편하게 쓰기에는 여전히 너무 거칠었습니다.

해결책은 작은 화학적 수정이었습니다. 1890년대 후반, 독일 회사 바이엘의 화학자 펠릭스 호프만은 살리실산을 아세트산과 반응시켜 분자에 아세틸기를 붙였습니다. 그 결과물인 아세틸살리실산은 진통 효과를 유지하면서도 위에 더 부드러웠습니다. 바이엘은 그것을 아스피린이라 이름 지었고, 아스피린은 역사상 가장 널리 쓰인 약 중 하나가 되었습니다.

20세기의 대부분 동안 아무도 그것이 정확히 어떻게 작동하는지 알지 못했습니다. 그 답은 1970년대에 영국 약리학자 존 베인이 아스피린이 프로스타글란딘 생성에 관여하는 효소를 차단한다는 것을 보여 주면서 도착했습니다. 프로스타글란딘은 통증, 발열, 염증을 일으키는 분자들입니다. 그 발견은 노벨상의 일부를 안겨 주었고, 매일 저용량의 아스피린이 특정 심장마비와 뇌졸중을 예방하는 데에도 도움이 되는 이유를 밝혀 주었습니다. 그것은 혈소판이 서로 엉기게 만드는 화학을 방해하는 것입니다. 한 세기도 더 전에 더해진 작은 아세틸기 하나가 지금도 생명을 구하고 있습니다.

페니실린: 운이 일을 해낼 때

모든 약이 설계되는 것은 아닙니다. 어떤 약은 그저 발견될 뿐이며, 페니실린만큼 운이 좋았던 발견은 드뭅니다. 1928년, 스코틀랜드 과학자 알렉산더 플레밍은 휴가에서 돌아와 자신의 세균 배양 접시 중 하나에 곰팡이가 날아들었고 그 곰팡이 근처의 세균이 죽어 있는 것을 발견했습니다. 그 곰팡이는 Penicillium의 한 종으로, 세균을 죽이는 물질을 흘려보내고 있었습니다.

플레밍은 그 중요성을 알아보았지만 화합물을 정제하지는 못했습니다. 더 까다로운 그 화학은 하워드 플로리와 에른스트 체인이 이끄는 옥스퍼드의 한 팀에게 돌아갔고, 그들은 1940년대 초에 페니실린을 쓸 만한 양으로 추출하고 농축하는 법을 알아냈습니다. 시기가 절묘했습니다. 그들의 연구는 감염된 상처가 병사들을 죽이고 있던 제2차 세계대전 동안 무르익었고, 페니실린은 헤아릴 수 없이 많은 생명을 구하게 되었습니다. 플레밍, 플로리, 체인은 1945년에 노벨상을 함께 받았습니다.

화학자로서의 자연: 페니실린은 세균이 세포벽을 짓는 방식을 망가뜨려 세균을 터뜨림으로써 작동합니다. 이 이야기가 화학에 그토록 중요한 이유는 그것이 가르쳐 준 교훈에 있습니다. 살아 있는 것들, 특히 곰팡이, 균류, 토양 미생물은 놀라운 화학 공장이라는 사실입니다. 그 후 수십 년 동안 제약 회사들은 수천 가지 천연 시료를 선별했고, 우리의 가장 중요한 항생제 중 다수가 땅에서 곧장 나왔습니다.

스타틴: 자연을 읽고, 그것을 개선하다

20세기 후반에 이르러 화학자들은 더 의도적인 전략을 갖게 되었습니다. 자연에서 유용한 분자를 찾고, 그것이 정확히 무엇을 하는지 이해한 다음, 더 안전하거나 더 강력하도록 다시 설계하는 것입니다. 콜레스테롤을 낮추는 스타틴이 그 대표적인 예입니다.

높은 콜레스테롤은 동맥을 막고 심장 질환을 일으키며, 심장 질환은 전 세계 사망 원인 1위입니다. 1970년대에 균류를 연구하던 일본 연구자 엔도 아키라는 몸이 콜레스테롤을 만드는 데 사용하는 핵심 효소를 차단하는 분자를 발견했습니다. 그 효소를 차단하면 콜레스테롤 수치가 떨어집니다. 이것이 최초의 스타틴이었고, 이번에도 균류에서 끌어낸 것이었습니다.

뒤이어 일어난 것은 약을 만드는 방식에서의 조용한 혁명이었습니다. 자연이 제공하는 것에 기대는 대신, 화학자들은 표적 효소의 모양을 연구하고 거기에 정확히 들어맞도록 분자를 만들었습니다. 일부 스타틴은 지금도 부분적으로 균류 발효에서 유래하지만, 다른 것들은 이제 완전히 합성되어 효소를 더 단단히 붙잡고 몸속에서 더 오래 활성을 유지하도록 실험실에서 조립됩니다. 스타틴은 지구상에서 가장 많이 처방되는 의약품 중 하나가 되었으며, 화학이 자연의 선물을 받아들이는 단계에서 그 위에 개선을 설계하는 단계로 어떻게 옮겨 갔는지를 보여 줍니다.

분자를 처음부터 설계하기

오늘날 약물 발견의 초기 작업 상당 부분은 화학자가 플라스크에 무엇을 섞기 전에 이루어집니다. 과학자들이 표적 단백질의 삼차원 구조를 알게 되면, 흔히 X선 결정학 같은 기법으로 지도를 그린 다음, 컴퓨터를 사용해 후보 분자들이 그 안에 어떻게 들어맞을지 모형으로 만들 수 있습니다. 구조 기반 약물 설계 또는 합리적 약물 설계라 불리는 이 접근법은 연구자들이 수백만 개의 가상 분자를 시험하고 어떤 모양이 실제로 만들어 볼 가치가 있는지 예측할 수 있게 해 줍니다.

이 과정은 여전히 느리고 막다른 길로 가득합니다. 유망한 분자는 표적에 결합하는 것보다 훨씬 더 많은 일을 해내야 합니다. 흡수될 만큼 잘 녹아야 하고, 장과 간을 거치는 여정에서 살아남아야 하며, 알맞은 조직에 닿고, 엉뚱한 단백질에 들러붙는 것을 피하고, 몸을 깨끗이 떠나야 합니다. 화학자들은 이 모든 요구를 한꺼번에 균형 맞추려고 원자와 곁사슬을 바꿔 가며 구조를 거듭 조정합니다. 후보들의 절대다수는 실패하며, 새로운 약 하나를 실험실 작업, 동물 연구, 인체 임상시험을 모두 통과시키는 데에는 보통 10년이 훌쩍 넘게 걸리고 엄청난 비용이 듭니다.

작은 분자와 큰 분자: 아스피린과 스타틴은 작은 분자로, 환자가 알약으로 삼킬 수 있는 작고 단단한 구조입니다. 그러나 현대 의학의 주요 최전선은 더 크고 더 복잡한 분자들이며, 여기에는 몸 자체의 신호를 흉내 내도록 만들어진 단백질과 펩타이드가 포함됩니다. 가장 최신의 대박 의약품들은 바로 이 세계에서 나옵니다.

오젬픽과 펩타이드 의약품의 부상

최근 들어 GLP-1 약물만큼 큰 주목을 끈 의약품은 드뭅니다. 이 약들은 오젬픽, 위고비를 비롯한 여러 이름으로 판매됩니다. 이들은 세심한 생물학에서 시작되었습니다. 소화를 연구하던 과학자들은 식사 후 장에서 분비되는 GLP-1이라는 천연 호르몬을 찾아냈는데, 이 호르몬은 몸에 인슐린을 분비하도록 신호를 보내고, 위가 비워지는 속도를 늦추며, 식욕을 줄입니다. 이것은 제2형 당뇨병, 그리고 나중에는 비만을 치료하는 데 이상적인 표적으로 보였습니다.

문제는 화학이었습니다. 이 천연 호르몬은 아미노산이 짧게 이어진 사슬인 펩타이드인데, 몸은 그것을 몇 분 만에 분해해 버립니다. 실용적인 약이 되기에는 너무나 빠른 속도입니다. 그래서 화학자들은 그것을 다시 설계했습니다. 그들은 그것을 잘라낼 효소에 저항하도록 아미노산 사슬의 일부를 바꾸었고, 어떤 형태에서는 분자가 알부민이라는 혈액 단백질에 매달릴 수 있도록 지방산 사슬을 붙였습니다. 알부민에 올라타면 약은 몇 분이 아니라 며칠 동안 몸속에 머무는데, 이것이 이 약들 중 일부가 일주일에 한 번만 주사하면 되는 이유입니다. 이 계열의 한 분자인 티르제파타이드는 하나가 아니라 두 개의 장 호르몬 수용체에 동시에 작용하도록 설계되었습니다.

이 약들은 먼저 혈당을 조절하는 데 도움을 주는 제2형 당뇨병 치료용으로 개발되고 승인되었으며, 이후 대규모 임상시험에서 상당한 체중 감소가 나타난 체중 관리용으로도 승인되었습니다. 연구자들은 이제 더 폭넓은 가능성을 연구하고 있으며, 심장과 신장 건강에 관한 일부 초기 결과는 고무적이지만 많은 부분이 여전히 활발히 조사되고 있습니다. 이미 분명한 것은 화학의 교훈입니다. 깨지기 쉬운 천연 신호를 가져와 오래 지속되도록 다시 만듦으로써, 과학자들은 몸이 몇 분 만에 파괴하는 분자를 일주일 동안 작동하는 약으로 바꾸어 놓았습니다.

핵심 요점

버드나무 껍질에서 주간 주사에 이르는 궤적은 사실 분자들과 그것들이 닿는 단백질에 관한 하나의 이어지는 이야기입니다. 약은 특정한 생물학적 자물쇠에 맞도록 모양을 낸 열쇠이며, 제약 화학의 모든 기술은 그 열쇠를 찾거나 만드는 일입니다. 아스피린은 식물 화합물에 가한 작은 수정 하나에서 나왔고, 페니실린과 최초의 스타틴은 곰팡이와 균류에서 발견된 선물이었으며, GLP-1 약물 같은 가장 최신의 의약품은 우리 몸속에서 살아남도록 의도적으로 다시 설계한 펩타이드입니다. 한 세기에 걸쳐 약물 발견은 식물을 갈고 운에 기대던 단계에서 표적 단백질을 원자 하나하나로 지도화하고 거기에 맞도록 분자를 설계하는 단계로 옮겨 갔지만, 모든 단계는 여전히 여러 해의 노력과 긴 실패의 자취를 치르게 합니다. 분자는 표적에 결합하는 것보다 훨씬 더 많은 일을 해내야 하기 때문입니다. 그것은 알맞은 곳에 닿고, 자신의 단 하나의 임무를 수행한 뒤, 다시 떠나야 합니다. 그 화학을 이해하는 것이 바로 깨지기 쉬운 신호나 쓰디쓴 껍질을 조용히 생명을 구할 수 있는 무언가로 바꾸는 일입니다.