DNA에서 당신까지: 생명의 중심 원리

1961년 5월, 메릴랜드주 베서다에 있는 미국 국립보건원의 한 실험실에서, 마셜 니런버그라는 젊은 생화학자는 추상적인 것이 화학적인 것으로 바뀌는 순간을 시험관 안에서 지켜보았다. 그 시험관에는 무세포 추출물, 즉 부서진 세균 세포에서 짜낸 기계 장치가 담겨 있었고, 그와 동료 하인리히 마타이는 그 안에 단 하나의 염기인 우라실만을 반복해서 이어 붙여 만든 단순한 합성 RNA를 넣었다. 그 추출물이 어떤 단백질을 만들어냈는지 확인했을 때, 두 사람은 단 하나의 아미노산인 페닐알라닌만으로 이루어진 사슬이 거듭해서 조립된 것을 발견했다. U들의 연속이 하나의 지시문으로 읽혔고, 그 지시문은 페닐알라닌이라고 말하고 있었다.

그것은 인류가 처음으로 소리 내어 읽어낸 유전 암호의 첫 단어였다. 그날 오후 이전에는 어떤 특정 코돈이 무엇을 의미하는지 아무도 알지 못했다. 실험이 끝날 무렵, 그들 중 한 사람은 알게 되었다. UUU라는 서열이 페닐알라닌을 암호화한다는 사실이었다. 이 하나의 결과는 5년 안에 코돈표 전체와 노벨상으로 이어질 실험의 문을 활짝 열었다.

하지만 그 시험관이 왜 중요했는지 이해하려면, 그것이 들어맞았던 더 큰 지도가 필요하다. 당신의 세포 안에서 결코 핵을 떠나지 않는 분자인 DNA에 갇혀 있는 정보가 어떻게 당신의 몸을 만들고 작동시키는 단백질의 건설을 지휘하게 되는 것일까? 그 답은 물리학자에서 생물학자로 전향한 프랜시스 크릭이 니런버그의 실험보다 3년 앞서 제시한 원리이며, 지금도 여전히 분자생물학의 근간을 이루고 있다.

크릭이 1958년에 이름 붙인 개념

1958년, 프랜시스 크릭은 실험생물학회 앞에 서서 단백질 합성에 관하여라는 제목의 논문을 발표했다. 그 안에서 그는 분자생물학의 중심 원리라고 부른 것을 제시했는데, 이는 생물학적 정보가 이동할 수 있는 방향에 관한 겉보기에 단순한 주장에 일부러 거창한 이름을 붙인 것이었다. 크릭은 정보가 DNA에서 RNA로, 다시 단백질로 흐른다고 제안했다. 그 정보가 일단 단백질에 도달하고 나면, 다시 핵산으로 흘러 나갈 수 없다.

"원리(dogma)"라는 단어는 크릭 자신도 나중에 인정했듯이 잘못된 선택이었다. 그 말은 증거 없이 믿어지는 무언가를 암시하기 때문이다. 그가 의도한 바는 중심적인 조직 가설에 더 가까웠다. 즉 어떤 서열 정보의 전달이 가능하고 어떤 것이 금지되는지에 관한 진술이었다. 결정적인 비대칭은 그 끝에 있는 일방향 밸브에 있다. 단백질의 아미노산 서열은 핵산에 의해 지정될 수 있지만, 단백질은 결코 자신의 서열을 DNA나 RNA에 거꾸로 써넣을 수 없다. 아미노산 사슬을 읽어 그것을 만든 유전자를 역으로 알아내는 세포 기계는 존재하지 않는다.

이 흐름의 방향은 심대한 결과를 낳는다. 당신이 살아가는 동안 단백질이 겪는 변화, 즉 일하는 분자들의 마모와 적응은 그것을 당신의 유전자에 다시 써넣는 방식으로 유전될 수 없다. 유전 정보는 앞으로만 전달되며, 단백질에서 거꾸로 가는 일은 결코 없다.

두 가지 큰 단계가 일어나는 곳

유전자에서 단백질로 가는 여정은 이름 붙은 두 단계로 나뉘며, 당신의 세포 안에서 그 단계들은 서로 다른 방에서 일어난다. 첫 번째 단계인 전사는 DNA의 한 구간을 전령 RNA 분자로 복사하는데, 진핵세포(식물, 동물, 균류를 이루는 종류의 세포)에서는 이 과정이 DNA가 보관되어 있는 핵 안에서 일어난다. 두 번째 단계인 번역은 그 전령 RNA를 읽어 그에 해당하는 단백질을 만들며, 세포질 안에 있는 리보솜에서 진행된다.

이 두 단계가 서로 분리된 구획에서 일어나기 때문에, 전령 RNA는 여정을 떠나야 한다. 전사된 뒤에는 가공을 거쳐 핵막 위의 통로인 핵공을 통해 핵 밖으로 내보내지며, 그래야만 비로소 그것으로부터 단백질이 만들어질 수 있다. 정보는 원본이 살고 있는 방에서 제조가 이루어지는 방까지 물리적으로 운반되어야 한다.

세균을 비롯한 원핵생물은 일을 다르게 처리하며, 그 차이는 시사하는 바가 크다. 원핵세포에는 핵이 없으므로 DNA와 리보솜을 나누는 막이 없고, RNA가 떠나야 할 이동도 없다. 전사와 번역은 같은 분자 위에서 동시에 일어난다. 한쪽 끝이 아직 DNA로부터 복사되고 있는 동안, 리보솜은 전령 RNA에 달라붙어 다른 쪽 끝에서부터 단백질을 만들기 시작할 수 있다. 당신의 세포가 보여주는 두 방의 안무는 분주한 하나의 공간으로 합쳐진다.

유전자를 복사하기: 전사

전사는 RNA 중합효소라는 효소가 프로모터라고 불리는 특정 DNA 구간을 찾아 결합할 때 시작된다. 프로모터는 유전자가 어디에서 시작되는지, 그리고 어느 방향으로 읽혀야 하는지를 표시하는 서열이다. 일단 결합하면 중합효소는 이중 나선의 두 가닥을 비집어 열어 짧은 거품을 만들고, 안쪽의 염기들을 드러낸다. 그런 다음 한쪽 가닥, 즉 주형 가닥을 따라 3프라임에서 5프라임 방향으로 이동하며 읽고, 이를 이용해 반대 방향인 5프라임에서 3프라임 방향으로 상보적인 RNA 가닥을 조립한다. 이 프라임 숫자들은 핵산 가닥의 화학적으로 서로 다른 두 끝을 단순히 표시하는 것일 뿐이며, 분자 기계가 그 가닥을 따라 한 방향으로만 움직일 수 있기 때문에 중요하다.

진핵생물에서, 갓 만들어진 RNA, 즉 신생 전사체는 아직 번역될 준비가 되어 있지 않다. 그것은 여전히 핵 안에 있는 동안 일련의 편집을 거친다. 5프라임 캡이라고 불리는 보호 구조물이 앞쪽 끝에 붙는다. 인트론이라고 불리는 비암호화 서열 구간들이 잘려 나가고 남은 암호화 조각들이 서로 이어지는데, 이 과정을 스플라이싱이라고 한다. 마지막으로 아데닌 염기가 길게 이어진 꼬리, 즉 폴리A 꼬리가 3프라임 끝에 붙는다. 이런 가공을 모두 거친 뒤에야 성숙한 전령 RNA는 핵을 떠난다. 캡과 꼬리는 분자를 안정시키고 그것이 정당한 지시문의 집합임을 표시하는 데 도움을 주며, 스플라이싱은 흩어진 조각들로부터 최종 암호 메시지를 조립한다.

메시지를 읽기: 번역과 암호

세포질 밖에서 번역은 전령 RNA의 서열이 아미노산 사슬로 바뀌는 곳이다. 작동 중인 리보솜 내부의 장면을 그려보자. 리보솜은 전령 RNA를 꽉 붙잡고 5프라임에서 3프라임 방향으로 읽으며, 그동안 운반 RNA라고 불리는 작은 어댑터 분자들이 아미노산을 하나씩 실어 나른다. 각 운반 RNA는 특정 아미노산을 지니고 있으며 세 염기로 된 서열, 즉 안티코돈을 내보이는데, 이것이 전령 RNA 위의 짝이 맞는 세 염기 코돈과 짝을 이룬다. 올바른 운반 RNA들이 순서대로 자리를 잡으면 그들의 아미노산이 점점 길어지는 사슬, 즉 폴리펩타이드로 연결되며, 이 사슬은 리보솜의 터널에서 빠져나온다.

코돈과 아미노산을 연결하는 규칙서가 바로 유전 암호이며, 외워둘 만한 세 가지 결정적인 속성이 있다. 세 염기로 된 코돈은 가능한 조합이 예순넷이며, 이들은 스무 개의 아미노산과 더불어 리보솜에게 사슬을 어디서 끝낼지 알려주는 세 개의 정지 신호에 대응한다. 첫째, 이 암호는 중복적이다. 즉 대부분의 아미노산이 하나 이상의 코돈으로 지정된다는 뜻이다. 둘째, 비중첩적이다. 즉 각 염기는 정확히 하나의 코돈에만 속하며, 코돈은 한 번에 세 염기씩 정해진 틀 안에서 서로 공유 없이 읽힌다는 뜻이다. 셋째, 거의 보편적이다. 즉 같은 코돈이 세균에서든, 레드우드에서든, 인간에서든 같은 아미노산을 의미하며, 미토콘드리아와 소수의 원생생물에서 알려진 몇몇 사소한 예외만 있을 뿐이다. 그 거의 보편적인 성질은 지구상의 모든 생명이 이미 이 암호를 사용하던 공통 조상에서 갈라져 나왔다는 가장 강력한 증거 중 하나다.

한 번에 코돈 하나씩, 암호를 풀다

이 대목에서 우리는 니런버그의 시험관으로 다시 돌아온다. 1961년 이전, 유전 암호는 실험적으로 채워진 항목이 하나도 없는 이론적 구조물이었다. 니런버그와 마타이의 비법은 대장균에서 얻은 무세포 추출물에 그들이 직접 만든 맞춤형 RNA, 즉 순수한 우라실 가닥을 먹임으로써 자연 기계 장치의 복잡함을 우회하는 것이었다. 그 추출물은 충실하게 순수한 페닐알라닌 단백질을 만들어냈고, 이로써 UUU가 페닐알라닌을 암호화한다는 사실이 증명되었다. 그들은 1961년 8월 모스크바에서 열린 국제 생화학 학술대회에서 그 결과를 발표했고, 학계는 이제 암호를 단지 추측하는 것이 아니라 실험적으로 읽어낼 수 있게 되었음을 즉시 깨달았다.

그 뒤로는 5년에 걸친 노력이 이어졌다. 합성 RNA를 다양하게 바꾸고 더 영리한 기법들을 개발함으로써, 연구자들은 1961년부터 1966년 사이에 표의 나머지를 채워나갔다. 결정적인 인정은 1968년에 찾아왔는데, 그해 노벨 생리의학상이 유전 암호와 그것이 단백질 합성에서 하는 기능을 해석한 공로로 로버트 홀리, 하르 고빈드 코라나, 마셜 니런버그에게 공동으로 돌아갔다. 홀리는 운반 RNA의 구조를 밝혀냈고, 코라나는 코돈을 명확하게 확정 지은 정의된 RNA 서열을 합성했으며, 니런버그는 UUU를 처음 읽어냄으로써 이 모든 노력의 문을 열었다.

중심 원리가 금지하지 않는 것

끈질긴 오해 하나는 바로잡을 가치가 있다. 학생들은 중심 원리가 RNA에서 DNA로 거꾸로 가는 어떤 정보 흐름이든 금지한다고 믿으며 다가오는 경우가 매우 많기 때문이다. 그것은 사실이 아니며, 한 번도 그런 적이 없었다. 1958년의 원래 정식화에서 크릭은 RNA에서 DNA로 가는 흐름을 허용된 특수한 전달로 명시적으로 열거했다. 그가 배제한 유일한 흐름은 단백질에서 핵산으로 거꾸로 가는 것뿐이었다.

이 문제는 1970년에 극적으로 결론이 났다. 그해 하워드 테민과 데이비드 볼티모어가 각자 독립적으로 레트로바이러스에서 역전사효소라는 효소를 발견했기 때문이다. 레트로바이러스란 자신의 유전자를 RNA로 저장하고 숙주 세포 안에서 그것을 DNA로 복사하는 HIV 같은 바이러스를 말한다. RNA가 DNA로 거꾸로 써넣어지고 있다는 것이 명백하게 입증되었으며, 이는 바로 크릭의 틀이 허용했던 전달이었다. 같은 해, 그 발견이 불러일으킨 혼란을 정리하기 위해 크릭은 네이처에 중심 원리가 늘 의미해왔던 바를 다시 진술하는 해명 논문을 발표했다. 역전사 경로는 이미 예견되어 있었다. 진정으로, 그리고 여전히 깨지지 않은 금지는 오직 단백질에서 핵산으로 가는 흐름에만 있다.

폴리펩타이드가 리보솜에서 떨어져 나올 때

중심 원리가 우리에게 요구하는 마지막 정직함이 하나 있다. 리보솜의 출구 터널에서 미끄러져 나오는 폴리펩타이드 사슬은 아직 완성된, 기능하는 단백질이 아니다. 이 원리가 묘사하는 정보 경로는 서열에서 끝나지만, 생물학적 기능은 서열만으로는 완성되지 않는 하류의 화학 문제다.

새로운 사슬은 정밀한 3차원 모양으로 접혀야 하며, 이 과정은 종종 샤페론이라고 불리는 보조 단백질의 도움을 받아 사슬이 잘못 뭉치지 않도록 한다. 그것은 자주 프로테아제라고 불리는 효소에 의해 잘려, 사슬이 작동하는 형태로 다듬어진다. 사슬에는 당 그룹이나 인산기가 화학적으로 붙을 수 있는데, 이런 변형은 그 활성을 켜거나 끄거나, 혹은 목적지를 향해 꼬리표를 붙인다. 그리고 때로는 다른 사슬들과 함께 결합되기도 하는데, 많은 효소와 수용체가 여러 폴리펩타이드의 조립체이기 때문이다. 중심 원리는 세포가 아미노산의 순서를 어떻게 결정하는지 알려준다. 하지만 그것만으로는 최종 모양이나 작동하는 기계를 알려주지 않으며, 그것들은 암호화된 서열 위에 겹겹이 쌓인 화학으로부터 나타난다.

핵심 요약

1958년 프랜시스 크릭이 이름 붙인 중심 원리는 서열 정보가 DNA에서 RNA로, 다시 단백질로 흐르며 결코 단백질에서 핵산으로 거꾸로 흐르지 않는다고 말한다. 흔히 잘못 기억되는 RNA에서 DNA로 가는 전달은 처음부터 허용되어 있었고, 1970년 역전사효소의 발견으로 확인되었다. 진핵세포에서 전사는 핵 안에서 일어나는데, 여기서 RNA 중합효소가 프로모터에 결합하여 DNA 주형을 전령 RNA로 복사하고, 그 RNA는 내보내지기 전에 캡이 씌워지고, 스플라이싱되고, 꼬리가 붙는다. 반면 번역은 세포질의 리보솜에서 일어나며, 여기서 운반 RNA들이 안티코돈을 코돈에 맞춰 폴리펩타이드를 만든다. 핵이 없는 원핵생물에서는 두 과정이 같은 분자 위에서 동시에 진행된다. 유전 암호는 스무 개의 아미노산과 세 개의 정지 신호에 대응하는 예순네 개의 세 염기 코돈의 집합이며, 중복적이고, 비중첩적이며, 거의 보편적이다. 이 암호는 1961년 5월 니런버그와 마타이가 UUU가 페닐알라닌을 의미함을 보여줌으로써 처음 실험적으로 읽혔고, 1966년에 완성되었으며, 1968년 홀리, 코라나, 니런버그에게 돌아간 노벨상으로 영예를 얻었다. 끝으로, 이 원리는 오직 서열만을 묘사한다. 완성된, 기능하는 단백질은 정보 경로 그 자체를 넘어서는 접힘, 절단, 화학적 변형, 그리고 조립을 필요로 한다.