빛으로 뇌를 제어하다: 광유전학 혁명

어두운 실험실 안에서, 생쥐 한 마리가 작은 우리에 조용히 앉아 있습니다. 가느다란 광섬유 하나가 두개골에 박힌 작은 이식 장치까지 이어져 있습니다. 연구자가 스위치를 켜자, 푸른 빛의 펄스가 광섬유를 따라 내려가 동물의 뇌 깊숙한 곳에 있는 특정 세포 무리로 들어갑니다. 생쥐는 작은 원을 그리며 빙글빙글 돌기 시작합니다. 빛이 꺼지자, 생쥐는 멈춥니다. 빛이 다시 켜지자, 원을 그리며 도는 행동이 재개됩니다. 아무것도 주입되지 않았고, 어떤 약물도 작용하지 않았으며, 어떤 전극도 조직에 전류를 흘려보내며 자극하지 않았습니다. 달라지는 것이라곤 오직 빛뿐입니다.

이것이 바로 광유전학으로, 지난 20년 동안 신경과학에 등장한 가장 혁신적인 도구 중 하나입니다. 광유전학은 빛을 방아쇠로 삼아, 연구자들이 신중하게 선택한 뉴런을 밀리초 단위의 정밀함으로 켜고 끌 수 있게 해줍니다. 이 기술이 존재하기 전에는, 뇌를 연구한다는 것이 흔히 무딘 도구들을 의미했습니다. 영역 전체에 범람하는 약물, 조직을 영구적으로 파괴하는 병변, 혹은 인접한 모든 것을 자극하는 전극 같은 것들 말입니다. 광유전학은 그보다 개별 스위치 세트에 더 가까운 무언가를 제공했고, 과학자들이 던질 수 있는 질문의 종류 자체를 바꾸어 놓았습니다.

광유전학이 해결한 문제

뇌는 균일한 기관이 아닙니다. 대뇌 피질의 단 1세제곱밀리미터 안에도 여러 다른 유형의 뉴런 수만 개가 서로 뒤엉킨 채, 1000분의 1초 단위의 시간 척도로 발화하고 있을 수 있습니다. 뇌가 어떻게 행동, 사고, 혹은 감정을 만들어내는지 이해하려면, 연구자들은 어떤 특정 세포가 무엇을, 언제 하고 있는지를 알아야 합니다.

기존의 도구들은 이 문제에서 고전했습니다. 전기 자극은 뉴런을 빠르게 활성화할 수 있었지만, 전류는 유형에 상관없이 인근의 모든 세포로 무차별하게 퍼졌습니다. 약물은 특정 수용체를 표적으로 삼을 수 있었지만, 작용이 느리고 오래 남아서, 밀리초 단위로 펼쳐지는 사건을 연구하기란 불가능했습니다. 병변은, 어떤 영역을 손상시키거나 제거하는 방식으로, 영구적이고 조잡하며, 한 부분이 사라졌을 때 무슨 일이 벌어지는지만 알려줄 뿐, 그 부분이 평상시 매 순간 어떻게 작동하는지는 알려주지 못합니다.

신경과학자들이 원했던 것은, 명확히 정의된 하나의 세포 집단에만 작용을 가하고, 그 이웃 세포들은 건드리지 않은 채로 두며, 뇌 자체의 리듬에 맞출 만큼 빠르게 그 일을 해내는 방법이었습니다. 돌파구는 뜻밖의 곳에서 찾아왔습니다. 바로 연못의 물때였습니다.

조류에게서 빌려온 묘책

핵심 재료는 옵신이라 불리는 단백질로, 자연에 존재하는 빛에 민감한 분자입니다. 예를 들어 어떤 단세포 녹조류는 채널로돕신이라는 단백질을 사용해 빛을 감지하고 그쪽으로 헤엄쳐 갑니다. 알맞은 색의 빛이 채널로돕신에 닿으면, 그 단백질은 모양을 바꾸어 세포막에 있는 작은 통로를 열고, 전하를 띤 입자들이 통과해 흐르도록 합니다.

뉴런에게는, 바로 그 전하의 흐름이야말로 중요한 것입니다. 뉴런은 전기적 스파이크를 발화함으로써 소통하는데, 스파이크는 충분한 양의 양전하 이온이 세포 안으로 밀려들 때 일어납니다. 따라서 만약 채널로돕신을 뉴런의 막에 삽입할 수 있다면, 빛을 비출 때 발화하는 세포를 갖게 되는 셈입니다. 바로 그것이 2000년대 초 연구자들이 추구했던 아이디어입니다. 2005년, 당시 스탠퍼드 대학에 있던 칼 다이서로스와 에드 보이든을 포함한 연구팀은 채널로돕신을 포유류 뉴런에 넣을 수 있으며, 이를 이용해 뉴런이 푸른 빛에 반응하여 안정적으로 발화하도록 만들 수 있음을 입증했습니다.

도구 상자는 빠르게 확장되었습니다. 뉴런을 켜는 대신 끄기 위해, 과학자들은 다른 옵신들로 눈을 돌렸습니다. 빛을 좋아하는 미생물에서 가져온 할로로돕신은, 노란 빛이 닿으면 음전하를 띤 염화 이온을 세포 안으로 퍼 올려 뉴런을 침묵시킵니다. 이후, 빛으로 구동되는 양성자 펌프가 또 다른 끄기 스위치를 제공했습니다. 한 가지 색에 맞춰진 켜기 스위치와 또 다른 색에 맞춰진 끄기 스위치를 갖춤으로써, 연구자들은 오로지 빛만을 이용해 세포의 활동을 양방향으로 제어할 수 있게 되었습니다.

스위치를 올바른 세포에 넣기

빛에 민감한 단백질은, 다른 곳이 아니라 당신이 관심 있는 세포에 정확히 들어가야만 쓸모가 있습니다. 바로 여기서 광유전학(optogenetics)이라는 이름에 유전학(genetics)이 등장합니다. 연구자들은 옵신을 암호화하는 유전자를 뉴런에 전달하는데, 가장 흔히는 무해하게 변형된 바이러스를 운반체로 사용합니다. 일단 안으로 들어가면, 세포는 그 유전자를 읽어 옵신을 제조하기 시작하고, 새로운 빛 민감성 통로들로 자신의 막을 촘촘히 박아 넣습니다.

영리한 부분은 표적화입니다. 서로 다른 세포 유형은 저마다 다른 자기 유전자 묶음을 켜는데, 각 유전자에는 주소 라벨처럼 작동하는 프로모터라는 조절 서열이 있습니다. 옵신 유전자를, 가령 도파민을 생산하는 뉴런에서만 활성화되는 프로모터에 연결함으로써, 과학자들은 오직 그 세포들만이 빛 민감성 단백질을 만들도록 배치할 수 있습니다. 그 외 모든 뉴런은 빛에 대해 눈먼 상태로 남습니다. 생쥐 연구에서는 한층 더 정밀한 체계가 흔히 쓰입니다. 명확히 정의된 한 가지 세포 유형에서만 유전적 스위치가 켜지도록 동물을 교배하고, 옵신은 그 스위치가 올려진 곳에서만 활성화되도록 설계하는 것입니다.

그 결과는 놀라운 선택성입니다. 뇌 안의 수십억 개 뉴런 가운데, 빛은 특정 위치에 있는, 유전적으로 정의된 특정 부류에만 영향을 미치도록 만들 수 있습니다. 마지막 단계는 그저 그 위치에 빛을 전달하는 것으로, 보통은 표적 영역 근처에 이식한 가느다란 광섬유를 통해서, 혹은 일부 실험에서는 두개골에 낸 투명한 창을 통해서 이루어집니다.

호기심에서 인과관계로

이 모든 정밀함이 왜 그토록 중요할까요? 그것이 과학자들로 하여금 상관관계에서 인과관계로 나아가게 해주기 때문입니다. 신경과학 역사의 대부분 동안, 연구자들은 뇌를 관찰하면서 특정 세포들이 특정 행동 중에 활성화된다는 것을 알아챌 수 있었습니다. 그러나 어떤 행동과 나란히 일어나는 활동이 그 세포들이 그 행동을 일으킨다는 것을 증명하지는 않습니다. 광유전학은 인과를 직접 검증하는 방법을 제공합니다. 세포를 활성화하고 행동이 나타나는지 보고, 세포를 침묵시키고 행동이 사라지는지 보는 것입니다.

초기의 시연들은 생생했습니다. 널리 인용되는 한 연구 갈래에서, 연구자들은 운동을 관장하는 뇌 영역의 특정 뉴런을 활성화하여, 이 글을 열었던 장면에서처럼 생쥐가 원을 그리며 돌게 만들 수 있었습니다. 동기와 보상에 관한 연구에서는, 도파민 뉴런을 자극하면 동물이 단지 빛을 촉발시키기 위해 어떤 행동을 반복하게 만들 수 있었는데, 이는 그 세포들이 보상 추구 행동을 만들어내기에 충분하다는 것을 보여주었습니다. 수면 연구에서는, 명확히 정의된 세포 집단을 켜고 끄는 것만으로 동물을 각성과 수면 사이로 밀어 넣을 수 있었습니다.

아마도 가장 유명하면서도 섬뜩한 실험들은 기억과 관련된 것일 겁니다. MIT에서 노벨상 수상자 도네가와 스스무가 이끈 과학자들은, 생쥐를 대상으로, 생쥐가 특정 기억을 형성할 때 활성화되는 특정 뉴런들에 표지를 붙이기 위해 광유전학을 사용했는데, 이 세포 무리를 흔히 엔그램이라고 부릅니다. 이어서 그들은 빛으로 바로 그 동일한 뉴런들을 인위적으로 재활성화하면, 완전히 다른 환경에서조차 생쥐가 마치 원래의 경험을 떠올리는 것처럼 행동하게 만들 수 있음을 보여주었습니다. 관련 연구에서, 연구팀은 동물이 실제로 한 번도 마주친 적 없는 맥락과 기억을 연결할 수 있었다고 보고했는데, 이 발견은 때때로 생쥐에게 거짓 기억을 심었다고 묘사되기도 합니다. 이 결과들은 여전히 활발한 연구와 신중한 해석의 대상이며, 사람이 아니라 생쥐에게 적용되는 것이지만, 특정 기억이 어디에 어떻게 저장되는지에 대한 최초의 물리적 손잡이를 제공했습니다.

광유전학이 가능하게 한 것, 그리고 그 한계

이제 광유전학의 영향력은 신경과학 전반에 걸쳐 뻗어 있습니다. 연구자들은 광유전학을 사용해 회로의 지도를 그리며, 한 무리의 뉴런이 다른 무리에 어떻게 영향을 미치는지 추적합니다. 그들은 공포, 불안, 식욕, 통증, 중독에 관여하는 세포들을 탐색하며, 행동이 생성되는 정확한 마디를 찾습니다. 질병 연구에서, 과학자들은 동물에서 모델링된 질환들 배후의 결함 있는 회로를 규명하는 데 이 기술을 사용해 왔는데, 여기에는 파킨슨병의 여러 측면도 포함됩니다. 파킨슨병의 경우, 특정 경로를 자극하거나 침묵시키는 것이 이 장애가 어떻게 운동을 교란하는지 명확히 밝히는 데 도움을 주었습니다.

이 기술이 어느 지점에 서 있는지를 분명히 짚는 것이 중요합니다. 광유전학 연구의 압도적인 대다수는 사람이 아니라 동물, 특히 생쥐, 초파리, 선충을 대상으로 이루어집니다. 사람에게 이를 사용하려면 외래 유전자를 뇌세포에 도입하고 광원을 이식해야 하는데, 이는 심각한 안전성과 윤리적 문제를 제기하는 단계입니다. 지금까지 가장 두드러진 인간 대상 시도는 눈에서 이루어졌습니다. 2021년의 한 보고는, 빛 민감성 단백질이 망막에 살아남은 세포들로 전달되고 특수 고글과 함께 사용된 뒤, 퇴행성 실명 질환을 가진 한 사람이 제한적인 빛 지각을 되찾은 사례를 기술했습니다. 이것은 소규모 임상시험의 단 한 건의 초기 사례였고, 뇌가 아니라 눈을 표적으로 삼은 것이었지만, 언젠가 광유전학에 기반한 치료법이 가능할 수도 있다는 가능성을 시사했습니다.

이 기술에는 연구자들이 공공연히 논의하는 기술적 한계도 있습니다. 빛은 뇌 조직을 멀리까지 통과하지 못하므로, 이식된 광섬유 없이 깊은 구조에 도달하기란 어렵습니다. 옵신은 의도치 않은 영향을 피하기 위해 신중하게 짝지어져야 하며, 뉴런을 강제로 일사불란하게 발화시키는 행위 자체가 뇌의 자연스럽고 어수선한 패턴을 완벽하게 재현하는 것은 아닙니다. 과학자들은 단백질을 계속 개량하면서, 조직을 더 잘 통과하는 붉은 빛에 민감한 버전과, 발열을 줄이기 위해 더 낮은 광량에 반응하는 도구들을 개발하고 있습니다.

핵심 요약

광유전학은 조류와 미생물에게서 옵신이라 불리는 빛 민감성 단백질을 빌려와, 유전적 전달을 통해 선택된 뉴런에 설치함으로써 빛을 뇌를 위한 정밀한 스위치로 바꾸어 놓았습니다. 채널로돕신은 푸른 빛으로 뉴런을 발화하게 하고, 할로로돕신 같은 옵신은 다른 색의 빛으로 뉴런을 침묵시키며, 이 단백질들을 세포 유형에 특이적인 유전적 주소에 연결함으로써, 연구자들은 수십억 개의 세포 가운데 명확히 정의된 단 하나의 집단만을 밀리초의 타이밍으로 제어할 수 있습니다. 이 정밀함은 신경과학을, 관찰하고 상관 짓는 과학에서 인과를 직접 검증할 수 있는 과학으로 탈바꿈시켰고, 운동, 보상, 수면, 심지어 생쥐 기억의 물리적 흔적에 관한 획기적인 연구들을 가능하게 했습니다. 이 기술은 여전히 압도적으로 동물에서 사용되는 연구 도구로 남아 있고, 인간 응용은 아직 초기 단계이며 대체로 눈에 국한되어 있으며, 실질적인 기술적, 윤리적 한계를 안고 있습니다. 그럼에도 광유전학은, 연못에 사는 조류의 한 기벽이 과학자들에게 뇌가 어떻게 행동을 만들어내는가 하는 가장 오래된 질문들을 묻고, 또 답하기 시작할 방법을 건네준, 보기 드문 사례로 자리합니다.