脳の化学的メッセンジャー：神経伝達物質ガイド

1957年ごろのある日、スウェーデンのルンド大学にある静かな薬理学の実験室で、アルビド・カールソンという研究者がウサギを観察していました。その動物たちには、体をこわばらせてほとんど動けなくし、座ったまま崩れ落ちるようにさせるレセルピンという薬が与えられていました。そこへカールソンがL-DOPAという化合物を投与すると、しばらくするとウサギは身じろぎし、頭を持ち上げ、再び動き始めたのです。たいていの観察者にとっては、動物薬理学のちょっとした珍しい現象に見えたかもしれません。しかしカールソンにとって、それは過激な考えを裏づける証拠でした。それまで体の化学における単なる中継点にすぎないと片づけられてきたドーパミンという小さな分子が、実は脳が自分自身に語りかけるために使うメッセンジャーだったのです。

この観察は、脳の化学地図全体を描き直す助けとなり、数十年後にはカールソンに2000年のノーベル生理学・医学賞の一部をもたらしました。けれどもそれは、20世紀のほぼ全体にわたって続いた、はるかに長い探偵物語の一場面にすぎませんでした。その物語のなかで、生物学者たちは何十億ものニューロンが、私たちの感じること、覚えていること、そして行うことのすべてをどのように協調させているのかを解き明かしていったのです。その答えは、驚くほど秩序立ったものでした。脳は混沌とした化学的スープではなく、おおむね数えるほどの明確に定義された信号系によって動いていたのです。この記事では、それらの系をひとつずつたどり、それぞれが何をしているのか、そして私たちがどのようにしてそれを知るに至ったのかを見ていきます。

あるニューロンが次のニューロンに語りかける仕組み

ニューロンは電気的な細胞ですが、あるニューロンと次のニューロンとのあいだの隙間、つまりシナプスは、化学的な橋です。電気信号がニューロンの末端に到達すると、それは神経伝達物質と呼ばれる化学的メッセンジャーをその隙間へ放出させる引き金となります。その分子は隙間を漂って渡り、受け取る側の細胞にある受容体タンパク質と結合し、その細胞自身が信号を発するように後押しするか、あるいはそれを引き留めるかします。そして、シナプスが次のパルスに備えられるよう、メッセージはすぐに片づけられなければなりません。

受容体には大きく分けて2種類があり、その違いはこれから続く話を理解するうえで重要です。イオンチャネル型受容体は、それ自体がチャネルです。神経伝達物質が結合すると孔が開き、イオンが流れ込み、1000分の1秒単位で測られる速くて短い効果を生み出します。代謝型受容体はより遅く、間接的に働き、受け取る側の細胞内で一連の化学反応を引き起こして、その細胞のふるまいをより長く形づくることができます。ほとんどの神経伝達物質はこの両方の種類が混ざったものに作用し、それこそが、ひとつの分子が脳のどこで働いているか、そしてどの受容体が存在しているかによって、これほど多様な効果を持ちうる理由の一部なのです。

シナプスがそもそも化学的なものであるという証明は、まもなく立ち返る有名な実験から得られました。今のところ重要な点は、この化学的な受け渡しこそが、脳が1秒間に何兆回も繰り返す根本的な作業であり、その受け渡しの語彙のすべてがわずかな数の分子に行き着くということです。

グルタミン酸とGABA、脳のアクセルとブレーキ

脳の日常的な電気的交通を理解したいなら、その大部分を担うふたつの分子から始めましょう。ひとつめはグルタミン酸で、脳の主要な興奮性神経伝達物質です。グルタミン酸はアクセルです。それが受け取る側のニューロンに結合すると、その細胞を発火へと押しやります。グルタミン酸は、知覚、思考、記憶の中心となる領域である大脳皮質と海馬において、速い興奮性伝達のおよそ80パーセントを担っています。グルタミン酸は、イオンチャネルを直接開くAMPA受容体およびNMDA受容体として知られるイオンチャネル型受容体と、mGluR1からmGluR8までと名づけられた代謝型受容体のファミリーに作用します。グルタミン酸はあまりに豊富で、あまりに興奮性が強いため、脳はそれを効率よく処理しなければならず、アストロサイトと呼ばれる特殊な支持細胞がそれをシナプス間隙から引き出すトランスポーターを備えています。

その自然な対になるのがGABAで、ガンマアミノ酪酸の略であり、脳の主要な抑制性神経伝達物質です。グルタミン酸がアクセルなら、GABAはブレーキです。それはニューロンを静め、活動が制御不能な興奮へと暴走するのを防ぎます。GABAは、大脳皮質のシナプスのおよそ20パーセントで用いられ、その多くは局所回路を抑えておくパルブアルブミン介在ニューロンやソマトスタチン介在ニューロンといった特殊な抑制性ニューロンによるものです。このふたつの分子のあいだには、きれいな化学的関係があります。なぜなら、GABAはグルタミン酸脱炭酸酵素と呼ばれる酵素によって、グルタミン酸から直接合成されるからです。実質的に、脳はその主要な興奮性伝達物質を取り、その一部を主要な抑制性伝達物質へと変換しているのです。GABAは、イオンチャネル型の塩化物イオンチャネルであるGABA-A受容体と、より遅い代謝型のGABA-B受容体に作用します。

このふたつが合わさって、脳の基本的な電気的バランスを定めています。興奮と抑制は注意深い均衡のうちに保たれなければならず、てんかんから不安にいたるまで多くの障害は、そのバランスがどちらか一方に傾くことの観点から、部分的には理解することができます。

脳全体を調律する4つの調節物質

グルタミン酸とGABAは速い1対1の信号伝達を担いますが、ほかの4つの系は別のしくみで働きます。それらは調節性モノアミン、すなわちアセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、ノルアドレナリンです。それらは単にニューロンをオンやオフにするのではなく、脳の全体的な状態を調律し、注意、運動制御、報酬、気分、覚醒を調整します。それらは、ひとつのメッセージを運ぶ電線というよりは、脳の領域全体に一度に当てられる調光スイッチや音量つまみのようにふるまいます。

注目すべきは、関わっているニューロンがいかに少ないかということです。これらの系はそれぞれ、脳の深部にある小さく特殊化した細胞の集まりから始まり、その小さな起点から繊維が大脳皮質のほぼ全体へと扇のように広がっています。ドーパミンは主に中脳の2つの領域、黒質と腹側被蓋野に由来します。セロトニンは脳幹の縫線核から生じます。ノルアドレナリンは橋にある青斑核と呼ばれる構造から来ます。そして大脳皮質に届くアセチルコリンは、その多くがマイネルト基底核と呼ばれる前脳基底部の領域から来ます。いずれの場合も、数千個の細胞が結局は何十億もの細胞の活動を形づくっているのです。この構造、すなわち小さな源が広く放送するというあり方は、もしあなたが少数の信号で系全体の気分と準備状態を設定したいと望むなら、まさにそのように設計するであろうものなのです。

アセチルコリンと、脳の化学への最初のひとめ

これらの系の物語は、これまでに発見された最初の化学的神経伝達物質であるアセチルコリンから本格的に始まります。1921年、オットー・レーヴィという薬理学者が、オーストリアのグラーツで、夢のなかで思いついたと彼が語る実験を行いました。彼は2つのカエルの心臓を別々の浴槽のなかで生かしておき、そのうちひとつにはまだ迷走神経がつながったままでした。その神経を刺激すると心臓は遅くなり、その心臓を浸していた液体を移し替えると、今度はそれがもうひとつの心臓も遅くさせたのです。何か化学的なものが、その神経から放出されていたのでした。レーヴィはその未知の物質をVagusstoff、ドイツ語で「迷走神経物質」を意味する名で呼び、それはのちにアセチルコリンであると同定されました。そのたったひとつの実験が、神経は単に電気的にではなく化学的に伝達することを証明し、それに続くすべての基礎を築いたのです。

脳のなかで、アセチルコリンは2つの主要な中枢系を動かしています。ひとつはマイネルト基底核から大脳皮質へと投射し、注意の中心となっています。もうひとつは橋中脳系で、視床と大脳皮質へ投射し、覚醒とレム睡眠の夢を見る状態に結びついています。脳の外では、アセチルコリンは明らかに身体的な仕事をします。それは神経が神経筋接合部で筋肉に命令するために使う分子であり、体の内臓を調節する自律神経節を通じて信号を運びます。あなたが集中するのを助けるのと同じメッセンジャーが、あなたの上腕二頭筋に収縮せよと告げてもいるのです。

ドーパミン、セロトニン、ノルアドレナリン、偉大な放送者たち

これでカールソンのウサギに話が戻ってきます。長年のあいだ、ドーパミンは単なる化学的中間体、すなわちほかの分子を作る道筋の途上にある中継地点にすぎないものとして扱われてきました。1950年代後半のカールソンの実証、すなわちレセルピンによって引き起こされた硬直が、ドーパミンの前駆物質であるL-DOPAによって逆転されうるという実証は、ドーパミンをそれ自体ひとつの神経伝達物質として確立しました。医学的な見返りはすぐにやって来ました。自身のウサギの硬直がパーキンソン病の症状に似ていることに気づいた研究者たちは点と点を結びつけ、1961年にビルクマイヤーとホルニキエヴィッツがその洞察をパーキンソン病患者のためのL-DOPA療法へと翻訳しました。それは今日でもなお使われている治療法です。黒質と腹側被蓋野からのドーパミンの投射は、細かな運動制御と脳の報酬信号の両方を駆動しており、それこそがドーパミンの乱れがパーキンソン病と依存症というまったく異なる状態に現れる理由なのです。

ほかのふたつの放送者は、その網をさらに広く投げかけます。セロトニンは脳幹の縫線核に由来し、ほとんどあらゆる場所、すなわち大脳皮質、辺縁系、視床、視床下部、そして下って脊髄へと投射します。それは気分と幅広い調節機能に結びついており、そのことがセロトニンに作用する薬がうつ病の治療の中心となっている理由を説明する助けとなります。ノルアドレナリンは青斑核から来ます。これは片側あたりわずか約1,500個のニューロンしか含まない構造ですが、この小さな核は脳の主要なノルアドレナリン源であり、大脳皮質のマント全体にわたって投射し、そこで覚醒と注意の鋭さを支配しています。この設計の倹約ぶりは際立っています。米粒のなかに見失ってしまいそうな集まりが、前脳全体の覚醒状態を設定しているのです。

化学を地図にするまでの80年

この全体像が組み上がるのにどれほど長くかかったのか、立ち止まって考えてみる価値があります。それは、脳についての私たちの最も基本的な理解でさえ、最近のものであり、苦労して勝ち取られたものであることを思い出させてくれるからです。その化学は、およそ80年にわたって組み上がりました。レーヴィは1921年に化学的伝達を証明しました。1952年には、生理学者のバーナード・カッツが神経伝達物質が実際にどのように放出されるかを定量化し、それらがなめらかな流れではなく、離散的な小包として出てくることを示しました。カールソンは1950年代後半にドーパミンを無名から救い出し、ビルクマイヤーとホルニキエヴィッツは1961年までにその発見を本物の治療法へと変えました。その弧は2000年に象徴的な終わりに達しました。そのとき、カールソンは、これらの化学信号が運動、報酬、そして記憶そのものの細胞的基盤の根底にどのように横たわっているのかを照らし出した研究によって、ポール・グリーンガードおよびエリック・カンデルとともにノーベル賞を分かち合ったのです。

これらの系の規模を定めるいくつかの数字は、心に留めておく価値があります。グルタミン酸は大脳皮質のシナプスのおよそ80パーセントで働き、GABAは約20パーセントで働きます。青斑核は片側あたり約1,500個のノルアドレナリン作動性ニューロンを抱え、一方で黒質は出生時に片側あたり40万個ほどのドーパミンニューロンを含みます。そしてひとつの数字が、人々を驚かせる傾向があります。セロトニンは脳の化学物質として有名ですが、実は体内のセロトニンのおよそ90パーセントは腸に見つかり、そこで消化の調節を助けているのです。脳の信号分子は、結局のところ、めったに脳のなかにとどまっていないのです。

要点

脳は混沌によってではなく、数えるほどの明確に定義された化学系によって動いており、それらを理解することは、ニューロンがあなたの行うすべてをどのように協調させているのかについての実用的な地図を与えてくれます。速い信号伝達を支配するのは2つの働き者で、グルタミン酸は主要な興奮性伝達物質として、AMPA、NMDA、代謝型の受容体を通じて大脳皮質の興奮の約80パーセントを担い、そしてグルタミン酸脱炭酸酵素によってグルタミン酸から合成されるGABAは、シナプスのおよそ20パーセントで、活動をバランスのなかに保つ抑制を提供します。その上に層をなすのが、脳深部の小さな核から大脳皮質全体へと放送する4つの調節性モノアミンです。すなわち、オットー・レーヴィの1921年のカエルの心臓の実験を通じて発見された最初の伝達物質であり、注意と筋肉の制御を支配するアセチルコリン。1950年代後半にアルビド・カールソンによって真の伝達物質として確立され、運動と報酬の中心となり、その発見が1961年のパーキンソン病のためのL-DOPA療法へとつながったドーパミン。縫線核から立ち上がって気分と調節を形づくるものの、その大部分は腸に存在するセロトニン。そして青斑核のおよそ1,500個のニューロンから放送されて覚醒を設定するノルアドレナリンです。1921年のレーヴィの実験と、カールソン、グリーンガード、カンデルによって分かち合われた2000年のノーベル賞とのあいだに辛抱強く積み上げられたこの6つの系の枠組みは、脳がどのように働くのか、そしてその障害を治療する薬がどのようにその役目を果たすのかを理解するための基盤であり続けています。