DNAが狂うとき：突然変異の科学

1949年、カリフォルニア工科大学の若き化学者ライナス・ポーリングは、わずか4ページほどの論文の校正刷りを手にしていた。「鎌状赤血球貧血、ひとつの分子疾患」という控えめな題がついていたが、この言葉はその後半世紀の医学を組み替えることになる。人間の病気が、漠然とした体液の不均衡でもなく、微生物でもなく、たったひとつの欠陥分子にまでたどり着けると示されたのは、これが初めてだった。ポーリングと同僚たちは、鎌状赤血球貧血の人のヘモグロビンが、健康な人のヘモグロビンとは電場の中で異なる振る舞いをすることを明らかにした。その差はごくわずかだったが、実在し、測定可能で、物理的なものだった。ひとつのタンパク質の化学のどこかに、この病気の物語のすべてが横たわっていたのだ。

ポーリングがまだ見通せなかったのは、その化学的な差の原因だった。なぜならDNAの構造が解明されるのは1953年、遺伝暗号が解読されるのは1960年代まで待たねばならなかったからだ。だが彼が切り開いた手がかりは、やがてたった1文字へとつながっていった。ヒトゲノムを構成するおよそ30億文字のうち、健康と一生続く痛みの発作との差は、たった1文字に行き着いたのである。それがどうして可能なのかを理解するには、突然変異とは実際に何なのか、突然変異はどのように異なる大きさで現れるのか、そしてなぜ最も有害なものの一部が頑として消えずにいるのかを見ていく必要がある。

突然変異と言うとき、私たちが意味すること

突然変異とは、細胞分裂の際に遺伝するDNA配列の変化のことである。この定義はじっくり立ち止まって考える価値がある。なぜなら、見落としやすい2つの考え方を含んでいるからだ。1つ目は、突然変異とは配列そのものの変化、つまり化学的な文字の実際の並び順の変化であって、単なる分子の損傷や一時的な読み間違いではないということ。2つ目は、細胞が自らを複製するときに受け継がれなければならないということだ。細胞が分裂する前に修復してしまうDNAのかすり傷は、永続的な痕跡を残さず、厳密な意味では突然変異ではない。娘細胞へと生き残った変化は、その系統の一部として永遠に残ることになる。

突然変異には多くの形がある。突然変異は、1つの塩基が別の塩基に置き換わることもあれば、塩基が欠けたり余分に加わったりすること、あるいは染色体のひとかたまりがまるごと別の場所へ移されることもある。変化の大きさは、化学的な文字1つから染色体の一部分全体にまで及ぶ。それでも、突然変異について最も重要な事実は、最も直感に反するものでもある。そのほとんどは、目に見える何ものも引き起こさないのだ。ゲノムは大きく、その多くはタンパク質をコードしておらず、遺伝暗号そのものにも組み込まれた冗長性がある。実に多くの変化は、何の違いも生まない場所に落ち着くか、密かに修正されるか、あるいは単に許容される。突然変異はめったに起きない大惨事ではない。それは絶え間ない背景のうなりであり、変化がまさに最悪の場所に落ち着いたときにのみ、病気が現れるのである。

1枚の写真で細胞の染色体を読む

突然変異を1文字のレベルまで追いかける前に、いったんずっと引いた視点まで、つまり1959年の医師が実際に異常を目で見ることのできた尺度まで、ズームアウトしてみると役に立つ。そのための道具が核型であり、これは1つの細胞のすべての染色体を写し、大きさ順に並べて整理した写真である。ヒトの核型は、番号のついた22対の常染色体に2本の性染色体を加えた、計46本の染色体を並べて示す。この技法は1956年に完成された。研究者たちが、染色体が凝縮して区別しやすくなる分裂の途中で細胞を捕らえ、それをカメラのためにきれいに広げる方法を習得したときのことである。

核型は、最も大きな尺度で目に見える種類の突然変異である染色体異常の、今なお標準的な診断検査であり続けている。塩基が1つ置き換わっただけのものを顕微鏡で見ることはできない。それは図書館全体の中の1文字の誤植を、通りの向こう側から見つけられないのと同じことだ。だが、染色体が欠けている、壊れている、あるいは3本ある、ということは間違いなく見て取れる。核型は、最も大きな分類の突然変異を目で診断可能にするものであり、この主題全体についての有用な考え方を用意してくれる。すなわち、突然変異は尺度によって自らを分類するのである。

DNAが変化しうる3つの尺度

最も小さな尺度には点突然変異がある。1つの塩基が別の塩基に置き換わる、文章の中の1文字が変わるものだ。1段上にあるのがフレームシフト突然変異で、これは塩基を3の倍数ではない数だけ挿入したり欠失したりする。この細部が途方もなく重要なのは、細胞がDNAをコドンと呼ばれる3文字の単語として読み、それぞれが1つのアミノ酸を指定するからだ。1つか2つの文字を加えたり取り除いたりすると、その地点より下流のあらゆるコドンが、間違った単語へと組み直されてしまう。読み枠がずれ、突然変異の地点から先のタンパク質はちんぷんかんぷんになる。それは「the big red dog」と、1文字を消したあとの「heb igr edd og」との違いのようなものだ。切れ目から後はすべて意味をなさなくなる。

最も大きな尺度には染色体突然変異があり、これは染色体まるごとの構造や数を変える。これらは核型が明らかにできる変化だ。染色体が1本まるごと重複している、一部が欠けている、ある区間が反転したり別の染色体へ移されたりしている、といったものである。この3つの尺度(点、フレームシフト、染色体)は、私たちに明快な枠組みを与えてくれる。名前のついた遺伝性疾患のほとんどすべては、突き詰めればこのどれかの一例であり、この記事の残りの部分では、生物学を学ぶ学生が何度も何度も出会う古典的な事例を順に見ていく。

1文字で十分なとき：点突然変異と鎌状赤血球

点突然変異、すなわち1つの塩基の置き換えは、3つのことのうちどれかを起こしうるが、遺伝暗号の冗長性がその3つすべてを説明する。複数のコドンが同じアミノ酸を指定しうるため、塩基の置き換えは、コドンを同義のものへ変えるだけのこともあり、その場合はまったく同じアミノ酸と同じタンパク質を生み出す。これがサイレント突然変異であり、何も起こさない。また別のときには、置き換えがコドンを別のアミノ酸を指定するものへと変え、タンパク質の構成要素を1つ変えてしまう。これがミスセンス突然変異だ。そしてときには、置き換えがアミノ酸のコドンを停止信号に変え、タンパク質を途中で打ち切ってしまう。これがナンセンス突然変異で、たいていは切り詰められた機能しないタンパク質を生み出す。

鎌状赤血球貧血は、ポーリングをこの道に導いた病気であり、教科書的なミスセンス突然変異である。鎌状赤血球の対立遺伝子は、ベータグロビン遺伝子の6番目のコドンにおける、AがTに置き換わるという1つの塩基変化だ。その1つの変化が、ヘモグロビンタンパク質のある1か所で、アミノ酸のグルタミン酸をバリンに置き換える。グルタミン酸は電荷をもち水を好むが、バリンは疎水性で水を避ける。水を好む残基から水を嫌う残基へのこの置き換えが、酸素が乏しくなったとき、すなわち体の小さな血管の中でそうなるときに、ヘモグロビン分子どうしを互いにくっつかせ、長い繊維へと重合させるのに十分なのだ。その繊維が赤血球を硬くし、ゆがめて、この病気にその名を与えた硬く三日月形のかたちにする。そうしたいびつな細胞は毛細血管に詰まり、早く壊れてしまい、この病気の痛みの発作と貧血を引き起こす。1文字、1つのアミノ酸、1つの病気。たった1つの化学的置換から患者の生きた経験にまで至る、因果の連鎖がまるごと走っているのである。

染色体まるごとが道を外れるとき

すべての疾患が1文字のレベルに隠れているわけではない。ダウン症候群は21トリソミー、すなわち通常の2本ではなく3コピーの21番染色体が存在することによって引き起こされる。どの個々の遺伝子にも異常はない。むしろ、染色体1本分の遺伝子が通常の1.5倍の量で存在しており、その過剰が、いまだ完全には解明されていないやり方で発生を乱すのだ。ダウン症候群は、特定の染色体的原因に結びつけられた史上初の人間の病態として、歴史上に特別な位置を占めている。それは1959年、パリのジェローム・ルジューヌと同僚たちによって、核型の技法が成熟したわずか3年後に同定された。それはある意味で、ポーリングの分子疾患に対する染色体側の対応物だった。人間の病態に、正確で目に見える原因を指し示せるという証明である。

他の疾患は中間的な尺度に位置し、遺伝学を最も奇妙な姿で見せてくれる。ハンチントン病は、3塩基の繰り返しの伸長によって引き起こされる。これは4番染色体上のHTT遺伝子内で、CAGという3文字の配列が連続して多くなりすぎるものだ。正常な対立遺伝子はこの繰り返しを6から35持つが、罹患した対立遺伝子は36以上を持つ。この病気は常染色体優性なので、1つの悪いコピーだけで発症するのに十分であり、その症状はふつう成人期、40歳前後で始まる。その人がすでに子をもうけたあとかもしれない年齢だ。さらに奇妙なことに、この繰り返しはある世代から次の世代へ受け継がれるときに長くなる傾向があり、それによって同じ家系の連続する世代で、この病気がより早く、より重く現れることがある。一方、嚢胞性線維症は常染色体劣性で、2つの欠陥コピーを必要とする。これは7番染色体上のCFTR遺伝子の突然変異から生じ、この遺伝子は塩化物イオンを細胞膜を越えて運ぶチャネルをコードしている。delta-F508と呼ばれる世界で最も一般的な発症性の対立遺伝子は、3塩基の欠失で、タンパク質から508番目の位置にある1つのアミノ酸、フェニルアラニンを取り除いてしまう。3塩基が取り除かれるため読み枠は保たれるが、できあがったチャネルは折りたたみに失敗し、細胞表面に決して届かないため、肺やその他の臓器で塩分と水分の均衡が破綻するのだ。

絶え間ない攻撃と、それに抵抗する仕組み

もし突然変異が抑えられることなく蓄積できるとしたら、どんなゲノムも一生のあいだ無傷で持ちこたえられはしないだろう。DNAは絶え間なく損傷を受けている。太陽からの紫外線によって、電離放射線によって、細胞自身の代謝が生む反応性の高い副産物によって、そして環境中の化学的変異原によって。この容赦ない攻撃に対して、細胞は専用の防御を維持している。ゲノムを巡回し、次の複製の周期がその損傷を固定してしまう前にほとんどを修正する、4つの主要な修復システムである。ヌクレオチド除去修復、塩基除去修復、ミスマッチ修復、そして二本鎖切断修復があり、それぞれが異なる種類の傷害に特化している。あなたが日光のもとに座り、酸素を呼吸し、それでもなお本質的に無傷のゲノムを子どもへ受け渡せるという事実は、この仕組みがいかによく働いているかの証である。病気を引き起こす突然変異は、ある現実的な意味で、きわめて有能な品質管理システムをすり抜けてしまった稀な失敗なのだ。

そこで最後の謎が浮かび上がる。有害な突然変異のほとんどが捕らえられ、すり抜けたものはその保有者を健康でなくし、繁殖の見込みを下げるのなら、なぜ病気の対立遺伝子はそもそも存続するのか。自然選択は何世代にもわたってそれらをすり減らしていくはずだ。ある有名な事例については、その答えは、まさに同じ対立遺伝子が、適切な状況では有利になるというものだ。鎌状赤血球の対立遺伝子は、熱帯熱マラリアに歴史的に悩まされてきた地域では10から40パーセントの頻度に達しており、これは無作為な突然変異が維持しうるよりはるかに高い。その理由はヘテロ接合体の有利性である。正常な対立遺伝子1つと鎌状の対立遺伝子1つを持つ人は重症マラリアにかなりの抵抗力を持つ一方、2つの正常な対立遺伝子を持つ人はこの寄生虫に対して脆弱であり、2つの鎌状の対立遺伝子を持つ人は完全な鎌状赤血球貧血に苦しむ。その中間に挟まれた保有者こそが、マラリアの環境ではこの3者のうち最も適応的であり、だからこそ選択はこの対立遺伝子を排除するのではなく保存するのだ。これは平衡選択の古典的な教科書的事例であり、見かけ上は有害な遺伝子が、ある特定の世界においてはそれが守ってもくれるがゆえに、まさにそのために生き残る場合なのである。

重要なポイント

突然変異とは、DNA配列における遺伝しうるあらゆる変化であり、その恐ろしい評判にもかかわらず、ほとんどの突然変異は目に見える何ものも引き起こさない。なぜならゲノムは大きく、その多くは非コードであり、遺伝暗号には冗長性があるからだ。突然変異は尺度によって、点突然変異(1つの塩基が置き換わるもので、その変化が暗号とどう作用するかに応じてサイレント、ミスセンス、ナンセンスという結果になる)、フレームシフト突然変異(3の倍数ではない挿入や欠失で、下流のあらゆるコドンを混乱させる)、そして染色体突然変異(染色体まるごとの構造や数の変化で、核型が明らかにできる種類のもの)へと分類される。特定の名前のついた対立遺伝子は、特定の名前のついた疾患を生み出す。鎌状赤血球貧血はベータグロビンにおける1つのミスセンス変化からで、グルタミン酸をバリンに置き換える。ダウン症候群は21トリソミーから、ハンチントン病は世代を越えて伸びていくHTT内のCAGの繰り返しの伸長から、嚢胞性線維症はCFTRにおける3塩基のdelta-F508欠失からだ。4つの修復システムがほとんどのDNA損傷を永続化する前に捕らえ、それでもなお有害な対立遺伝子が存続する場合は、平衡選択がそれを説明できる。鎌状赤血球の保有者がマラリアに対して持つ抵抗力こそが、医学で最もよく研究された病気の対立遺伝子のひとつが、決して消え去らなかった理由なのである。