慢性的なストレスが脳に与える影響

1935年、モントリオール。マギル大学の若き内分泌学者ハンス・セリエは、ガラス製の注射器を並べたトレイを手に、動物室を端から端まで歩いていく。それぞれのラットには異なる刺激物が投与される予定だ。あるグループには未精製の卵巣抽出物、別のグループにはホルマリン、三つめのグループには単純に寒冷曝露が与えられる。セリエは、異なる化学物質が異なる損傷を引き起こすだろうと予想していた。ところが数週間後に動物を解剖すると、何を注射したかにかかわらず、檻という檻で同じ三つの所見が繰り返し見つかった。副腎は肥大し、胸腺とリンパ組織は萎縮し、胃壁には潰瘍ができていた。刺激物の種類を問わず、同一の三徴だったのである。

その繰り返し現れる三徴が、一つのアイデアの種となった。そしてセリエがやがてそれを表現するために選び取った語は、物理学と工学から借りてきたもので、当時はまだ今日の意味を帯びていなかった。彼が行き着いたのが「ストレス」であり、その後の数十年で、これは二十世紀医学を代表する比喩となっていった。彼のラットが突きつけた謎こそ、本記事が答えるものだ。あらゆる試練に立ち向かうべく、単一の協調した身体反応が用意されているのなら、その同じ反応が、あまりに長く続いたときには、なぜそれを制御するまさにその器官をむしばむことになってしまうのか。

ほとんどあらゆる試練に対する一般的な反応

セリエの中心的な主張は、彼が汎適応症候群と呼んだもので、身体は持続的な試練に対して、脅威の具体的な性質をさほど問わない定型的な反応で立ち向かう、というものだった。彼はこれを三つの段階に分けた。第一は警告反応であり、脅威が現れてから数秒から数分のうちに、交感神経系とホルモン性のストレス回路が即座に動員される。第二は抵抗期であり、ストレッサーが続く限り保たれる持続的な適応状態で、この間、身体は高められた設定値で稼働しながら対処していく。第三の段階は疲憊期であり、これはストレッサーが、適応システムが追いつける限界を超えてなお持続した場合にのみ訪れ、それまで生体を守ってきた仕組みが破綻しはじめる。

きわめて重要でありながら見落とされがちな点は、最初の二段階は病態ではない、ということだ。それらは身体が設計どおりに働いている姿である。危険、そしてセリエの仕事から育った分野が抱える臨床上の関心のすべては、この第三段階に存在する。すなわち、長引いた、あるいは執拗に繰り返された活性化が、システムの回復能力を超えてしまうことのなかにある。なぜ疲憊が脳をとりわけ損なうのかを理解するには、この一連の過程全体を駆動するホルモンのカスケードをたどらなければならない。

脅威からホルモンへ、四つのステップ

ストレス反応のホルモン的なエンジンは、HPA軸と呼ばれる中継系である。その名は三つの拠点、すなわち視床下部、下垂体、副腎に由来する。これは四段階のカスケードとして働き、その論理は注意深くたどる価値がある。なぜなら、この物語の後半に登場するあらゆる帰結が、この論理に依存しているからだ。

ストレッサーは、それが身体的な損傷であれ純粋に心理的な不安であれ、視床下部室傍核と呼ばれる小さな細胞の集まりに登録される。これらの細胞は、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）というシグナル分子を、下垂体門脈系という専用の血管系へと放出する。この血管系は、視床下部とそのすぐ下にある下垂体とを直接つないでいる。CRHは下垂体前葉を刺激して第二のホルモン、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）を放出させるが、今度は全身の血流へと放たれる。ACTHは、各腎臓の上に乗った小さな腺の外側の縁である副腎皮質まで下っていき、この物語全体の中心にあるホルモン、すなわちコルチゾールを放出するよう指令する。

コルチゾールこそ、このカスケードが存在する目的そのものである。これはステロイドであり、つまり脂溶性で、全身の細胞膜をすり抜けることができ、そして決定的に重要なことに、血液脳関門を越えて神経細胞に直接作用することができる。そのただ一つの性質、すなわち脳に到達できるという能力こそが、腎臓のそばの腺で作られたホルモンが、記憶や気分や注意を作り替えてしまう理由なのだ。

脳に備わったブレーキと、それがすり減る理由

スイッチを入れることしか知らないシステムは、致命的なものになるだろう。HPA軸には組み込みの停止スイッチが備わっており、そのスイッチを理解することこそ、慢性的な損傷を理解する鍵となる。コルチゾールが脳に届くと、それは重要な三つの場所、すなわち前頭前皮質、カスケードを開始した室傍核、そしてとりわけ海馬にある神経細胞の内部の受容体に結合する。海馬は、新しい記憶を形成するうえで不可欠な、タツノオトシゴの形をした構造である。

海馬と室傍核での結合は、システムに止まるよう告げる。コルチゾールは、いわば司令部に報告を返し、それ以上のCRHとACTHの放出を減らすよう命じる。こうして、コルチゾールが上昇すると、それ自身を生み出したまさにその信号を抑制するのである。これは負のフィードバックであり、部屋が暖まれば炉を止めるサーモスタットと同じ工学的原理だ。海馬はこのループのなかで最も重要なセンサーであり、コルチゾール値を読み取ってブレーキをかける構造である。

ここに、慢性的なストレスの核心にある残酷な非対称性がある。海馬はシステムのブレーキであると同時に、自分がブレーキをかけている当のものに対して最も脆弱な脳領域でもあるのだ。停止スイッチを担う神経細胞は、コルチゾール受容体が密に詰まっており、まさにそのことが、コルチゾールがあまりに長く高いままであるときに、これらの細胞をきわめて無防備にしている。ブレーキそのものが損なわれると、それは圧力をかけなくなり、軸はいっそう抑制を欠いて稼働し、コルチゾールはさらに高く上昇し、海馬はさらに損なわれる。自己制限的であるはずだったフィードバックループが、慢性的な負荷のもとでは、自己増幅的なものになりうるのである。

短時間のストレスがなぜあなたのためになるのか

損傷を列挙する前に、そもそもなぜこの装置一式が存在するのかを正確にとらえておく価値がある。というのも、ストレス反応は短期的には、生存のための見事な工学だからだ。急性の脅威に直面したとき、コルチゾールと、そのより速い相棒であるアドレナリンは、危険にさらされた動物が必要とすることをまさに実行する。コルチゾールは肝臓からグルコースを動員し、筋肉と脳がただちに使える燃料で血流を満たす。血圧が上がり、酸素が働く組織に届く。注意が研ぎ澄まされるが、これは一つには、青斑核と呼ばれる小さな脳幹の核からのノルアドレナリン作動性の投射によって駆動される。青斑核は脳の覚醒度の増幅器として働く。免疫系でさえ、監視能力が一時的に高められ、戦いや逃走がもたらしうる傷に対処すべく、理にかなって配置される。

これはセリエのいう警告反応と抵抗が働いている姿であり、そこには何も悪いところはない。この反応を起こせない生物は、あらゆる捕食者とあらゆる感染症のなすがままになってしまうだろう。問題は決して急性反応そのものではない。問題は、同じホルモンが、同じ高さで分泌され、実際には捕食者が一匹もいないのに、脅威が敵意に満ちた受信トレイや、身体が逃げ出すことのできない慢性的な金銭への不安であるときに、何週間も何か月も持続することなのだ。仕組みは同一であり、違うのは持続時間だけだ。そして持続時間こそがすべてなのである。

アロスタティック負荷の解剖学

神経科学者のブルース・マキューエンは、この代償を明晰に考えるためにこの分野が必要としていた概念を与えた。1998年のNew England Journal of Medicineの影響力ある論考のなかで、彼はアロスタティック負荷という考えを定式化した。これは、ストレスシステムを繰り返しオンとオフに切り替え、高められた状態で保ち続けることに対して、身体が支払う累積的な消耗の代価である。アロスタシスとは変化を通じて安定を達成することを意味し、需要に応えるために設定値を絶えず調整することだが、アロスタティック負荷とは、その調整が完全にリセットされる機会を決して得られないときに届く請求書なのだ。

慢性的に高められたコルチゾールが脳に何をするのかは、いまではかなりよく地図に描かれており、その変化は単に化学的なものではなく構造的なものである。海馬では、神経細胞の複雑な枝分かれ（その樹状突起）が後退する。これは樹状突起萎縮と呼ばれる過程だ。そして、成体の海馬がほかの状況では持っている能力である新しい神経細胞の誕生、すなわち神経新生が抑制される。判断、計画、衝動の制御の座である前頭前皮質もまた後退する。脳の脅威検出センターである扁桃体は逆方向に動き、より大きく、より反応しやすくなる。これは肥大と呼ばれる変化だ。総合的な効果として、脳は恐怖と反応性へと偏り、本来ならそれを制御するはずのまさにその領域で弱められる。記憶とブレーキの構造が縮む一方で、警報のベルはいっそう大きく鳴り響くのである。

損傷は頭蓋骨のなかにとどまらない。アロスタティック負荷は、免疫の調節異常、腹部臓器の周囲への内臓脂肪の蓄積、そして心血管リスクの上昇としても現れる。慢性的なストレスが、単なる言葉のあやではなく、心臓病への本物の寄与因子である理由はここにある。

ヒヒの群れと、ある病院での双子研究

二筋の証拠が、この描像に現代的な形を与えた。神経科学者のロバート・サポルスキーは、1970年代後半に始めて、何十年にもわたってセレンゲティのオリーブヒヒの群れを追跡し、群れの社会的序列を、慢性的なストレスの自然実験として用いた。安定した群れのなかの野生のヒヒは、一日のうちわずか数時間しか食物探しに費やさず、残りの時間を、サポルスキーの忘れがたい言い回しによれば、互いに社会的ストレスを生み出し合うことに使う。このことが、彼らを、人間を苦しめる心理的で地位に駆られた慢性的なストレスの、並外れて良いモデルにしている。彼の一般向けの総説『なぜシマウマは胃潰瘍にならないか』（1994年）は、本記事が拠って立つ中心的な区別を、広い読者層に届けた。ライオンから逃げるシマウマは、巨大な急性ストレス反応を起こし、そして生き延びたあとは、コルチゾールが基準値へと下がっていきながら草を食む生活へと戻る。一方、決して身体的には現れない脅威をめぐって何か月も思い悩む人間は、反応をオンにしたままにし、その代償を支払うのである。

心的外傷後ストレス障害の事例は、コルチゾールと損傷との関係が、「ストレスが多ければ多いほど、コルチゾールも多い」というよりも微妙であることを示している。PTSDは非典型的なHPAプロファイルを示し、基礎コルチゾールはしばしば高いのではなく低いか正常で、それが、高まった負のフィードバック、過活動の扁桃体、そして確立した症例では縮小した海馬体積と組み合わさっている。明白な読み方は、トラウマが海馬を縮めるというものだろうが、2002年のギルバートソンらによる入念な研究は、その筋書きを複雑にした。彼らは、一方が戦闘曝露を受け、もう一方は受けていない一卵性双生児のペアを調べ、より小さな海馬体積が、トラウマに曝露した双子の症状と相関するだけでなく、曝露を受けていないもう一方の双子においてもそうであることを見いだした。このことは、小さな海馬がトラウマそのものによって残された傷跡というよりも、部分的にはあらかじめ存在する危険因子であることを示唆している。言いかえれば、因果関係は双方向に走りうるのだ。

コルチゾールを正しく読む。一日の曲線

最後の一つの訂正が、よくある誤解を防いでくれる。コルチゾールは、危険が現れるまでゼロのところにじっとしている単なるストレスホルモンではない。それは、いかなるストレッサーからも独立して、それ自身の強い日内リズムに従う。値は目覚めてから最初の三十分のあいだに急上昇する。これはコルチゾール覚醒反応として知られる確実なスパイクで、一日に向けて身体を動員するのを助け、その後、午後と夕方を通じて着実に低下し、真夜中ごろに最低点に達する。急性ストレス反応は、この曲線に取って代わるのではなく、その上に乗っかる。実際的な帰結として、一回のコルチゾール測定は、それが取られた時刻を知らなければほとんど何の意味もなさない。なぜなら、午前7時には健康な機能を示す値が、午後11時には憂慮すべきものになりうるからだ。時計を無視してコルチゾール値を読むことは、研究者の言葉を借りれば、カテゴリーの誤りなのである。

要点

1935年のセリエの奇妙なほど同一なラットから始まった物語は、首尾一貫した描像へと収束する。身体は、警告反応、抵抗、疲憊からなる汎適応症候群を通じて試練に立ち向かい、それは四段階のHPAカスケードによって駆動される。このカスケードは、視床下部室傍核のCRHから、下垂体前葉のACTHへ、そして副腎皮質からのコルチゾールへと走り、負のフィードバックは主として海馬と前頭前皮質のコルチゾール受容体を通じてかけられる。急性ストレスは真に適応的であり、燃料を動員し注意を研ぎ澄ますのであって、害が生じるのは長引いた、あるいは繰り返された活性化からだけだ。マキューエンは1998年にこれをアロスタティック負荷と名づけ、それは海馬の樹状突起萎縮と抑制された神経新生、前頭前皮質の後退、扁桃体の肥大、そして実際の心血管的代価として現れる。海馬はシステムのブレーキであると同時に最も脆弱な標的でもあるため、慢性的なストレスは自己増幅的なものになりうる。サポルスキーのヒヒと彼の『なぜシマウマは胃潰瘍にならないか』は、この急性対慢性の区別に永続的な形を与え、PTSDの双子研究は、原因と結果が双方向に走りうることを思い出させてくれ、コルチゾールの強い日内リズムは、時刻を知らずしてはその一回の測定値も解釈できないことを意味している。