パーキンソン病が脳に何をもたらすのか

1817年の春、ロンドンのショーディッチで、ジェームズ・パーキンソンという名の外科医兼薬剤師が、ホクストン・スクエア1番地の自分の机に向かい、最終的に66ページにおよぶ原稿を書き上げた。彼はそれを*『振戦麻痺に関するエッセイ』*と題した。その論考はわずか6例の症例に基づいており、そのうち3例は彼自身の患者、残る3例は近所の通りでただ観察していた男たちだった。彼は、彼らが安静時にどう震え、歩くときに前かがみになり、自分の意志に逆らって急ぐように見える様子を見つめていた。ごくわずかなこの観察から、彼は、何千年も前から確かに人々を苦しめてきたはずなのに一度も名づけられたことのなかった病について、初めて筋の通った臨床像を組み立て上げた。

その半世紀後、パリのサルペトリエール病院で働いていた偉大なフランスの神経学者ジャン=マルタン・シャルコーが、パーキンソンのエッセイを読み、その記述を洗練させ、私たちが今なお使っている名をこの疾患に与えた。両者のいずれもが知り得なかったのは、彼らが見つめていたすべてのもの、すなわち振戦、動作の緩慢さ、前かがみの姿勢が、指先で覆えるほど小さな中脳の細胞の集まりが、ゆっくりと死んでいくことに端を発しているという事実だった。本稿では、1817年のあの机から、私たちが今理解している分子の仕組みに至るまでの道筋をたどり、私たちに治療できることと、いまだ治療できずにいることの両方を説明する。

ある外科医の6人の患者と、一つの診断の誕生

パーキンソンはこの状態をparalysis agitans、すなわち振戦麻痺と呼んだ。このラテン語の名は、まぎれもない一つの逆説をとらえていた。彼の患者たちは、筋肉がなお機能していたのだから、通常の意味で麻痺していたわけではない。それでいて、健康な運動が依拠している流れるような自動的な制御を奪われていた。彼は、今日でも診断の中心であり続ける三つの特徴を見いだした。一つは、手が安静にしているときに現れ、患者が何かに手を伸ばすと静まる振戦だった。もう一つは独特の歩き方で、加速歩行、つまり急ぐという意味であり、体が前傾した自らの重心を追いかけるように、短く加速していく歩みを刻むものだった。そして三つ目が、前かがみの姿勢で、まるで絶えず風に身構えているかのように、体幹が前方に折れ曲がっていた。

シャルコーが1870年代にサルペトリエールでこの疾患に取り組んだとき、彼はパーキンソンが軽く見ていた第四の要素、すなわち四肢の固縮を加えた。これは、医師が患者の腕を曲げたときに直接感じ取れるこわばりである。シャルコーはまた、寛大にも、この病が自分の名ではなく、最初に記述した無名のロンドンの外科医の名で呼ばれるべきだと主張した。パーキンソン病という名称は、この時期にさかのぼる。

臨床的四徴と、それに先立つ年月

現代の診断基準は、運動の様相を四つの徴候を中心に整理しており、そのうちのどれが最も重みを持つのかを理解することが役に立つ。中心となる特徴は無動・寡動であり、これは運動を開始し遂行する際の緩慢さで、これなしにパーキンソン病の診断が下されることはない。寡動と並んで、臨床医は三つの相方のうち少なくとも一つを探す。第一は安静時振戦で、典型的には4から6ヘルツの振動であり、親指と人さし指がまるで小さな丸薬を転がしているかのように動くため、丸薬丸め運動と呼ばれ、随意運動の最中には特徴的に消える。第二は固縮で、しばしば滑らかな鉛管様の抵抗として感じられ、こわばりに振戦が重なると、歯車を回すような歯車様の性質に分かれることもある。第三は姿勢反射障害で、私たちを直立に保つ反射が失われるもので、遅れて現れる傾向があり、転倒の危険をもたらす。

際立っていて、臨床的にも重要なのは、この病がこれらの運動徴候のいずれかが現れるはるか前に、たいてい静かにその姿を告げるという点である。多くの患者は、振り返ってみると、振戦に何年も先立つ、一見すると無関係に思える一連の訴えを思い出す。嗅覚の喪失、すなわち嗅覚低下はよくあるものだ。じっと横たわっているのではなく、体が夢を演じてしまう睡眠障害、いわゆるレム睡眠行動障害も同様である。慢性の便秘とうつもまた、この前駆期に現れる。これらの非運動症状は付随的なものではなく、後で見ていくように、この病が実際に始まる場所の、最も早い目に見える痕跡であるのかもしれない。

消えていく小さな神経核

この物語全体の中心にあるのは、中脳にある黒質緻密部と呼ばれる構造である。その黒い見た目から名づけられたのは、その神経細胞が色素を持っているからだ。この神経核は小さいが、その神経細胞は二つの点で特別である。それらは神経伝達物質ドーパミンを産生し、その長い線維を背側線条体と呼ばれる前脳の領域へと送り上げ、黒質線条体路として知られる回路を形成している。この経路を通じて、黒質は脳の行動選択の機構である大脳基底核を、運動の開始と維持の方へと傾ける。そしてそれを取り除けば、随意運動の機構は、そのアクセルを失ったまま残されることになる。

パーキンソン病では、これらのドーパミン作動性神経細胞が、ゆっくりと進行性に死んでいく。この疾患について最も重大な事実の一つは、1973年に発表されたベルンハイマーとホルニキェヴィチによる綿密な定量的剖検研究から得られている。彼らは、これらの神経細胞のおよそ60パーセントがすでに失われ、線条体のドーパミン含有量がそれ以上に低下して初めて、運動症状が現れることを見いだした。生き残った細胞は長い間それを補い、不足を覆おうとより激しく働く。そして振戦や緩慢さがはっきり現れる頃には、この病は何年も静かに進行し続けてきたことになる。臨床的な発症はこの病の始まりではなく、脳の予備能がついに尽き果てた瞬間にすぎない。

レビー小体と、誤って折りたたまれるタンパク質

パーキンソン病の脳に生き残った神経細胞を顕微鏡で調べると、その内部に明確な異常が見つかる。1912年、ミュンヘンのアロイス・アルツハイマーの研究室で働いていたフリードリヒ・レビーという名の神経病理学者が、侵された神経細胞の細胞質の中にある、丸く、緻密で、好酸性の封入体を記述した。これらはやがてレビー小体と呼ばれるようになり、この病の組織病理学的な特徴であり続けている。病理医が死後に診断を確定するために探す目印である。

20世紀のほとんどの間、これらの封入体が何でできているのかは謎のままだったが、その答えは1997年に注目すべき形で一つに収束して現れた。ポリメロプロスらは*『サイエンス』誌で報告し、SNCAと呼ばれる遺伝子の変異を、まれな遺伝性のパーキンソン病に結びつけた。この遺伝子はアルファシヌクレインと呼ばれるタンパク質をコードしている。同じ年、スピランティーニ、ゴーダート、およびその共同研究者たちが『ネイチャー』*誌で、アルファシヌクレインこそが実はレビー小体の内部に塊状に集まっている主要なタンパク質であることを示した。遺伝学と病理学が、同じ分子を指し示していたのである。アルファシヌクレインは通常、神経細胞の先端に見られる可溶性のタンパク質で、神経伝達物質の放出の調節を助けていると考えられている。パーキンソン病ではそれが誤って折りたたまれ、本来の形を失い、この病を特徴づける不溶性のもつれへと凝集していく。

誤って折りたたまれたタンパク質から、震える手へ

これらの糸は、一つのカスケード、すなわち分子の欠陥を目に見える症状に結びつける一連の作業仮説の道筋へと組み上がっていく。それはアルファシヌクレインの誤った折りたたみから始まる。誤って折りたたまれたタンパク質は凝集し、蓄積してレビー小体となる。黒質緻密部の神経細胞は病み、死んでいく。それらが死ぬにつれて、背側線条体へのドーパミンの供給が崩壊する。そしておよそ60パーセントの神経細胞が失われると、線条体のドーパミン欠乏は、大脳基底核がもはや運動の方へ傾けなくなる閾値を越え、運動症状が現れる。それぞれの段階は、名の挙がった、公表された証拠に基づいており、このカスケードこそ、現在開発中の疾患修飾療法が断ち切ろうとしているまさにそのもので、理想的には、神経細胞が失われる前の、できるだけ上流近くで断ち切ることを目指している。

正直に言っておく価値があるのは、このカスケードは確立した確実なものというより、作業仮説としての描像だということだ。誤って折りたたまれたアルファシヌクレインがどのようにして神経細胞を死なせるのか、そして目に見えるレビー小体が損傷の張本人なのか、それともより毒性の高い何かの埋葬地にすぎないのかは、いまだ本当に議論の最中にある。疑いの余地がないのは終着点、すなわち黒質線条体のドーパミンの喪失であり、その終着点こそ、これまでのところあらゆる有効な治療が標的としてきたものである。

L-DOPA、すべてを変えた薬

長い間、慰めのほかに差し出せるものは何もなかった。それが、たった一つの十年の間に、三つの研究室がパーキンソン病を治療不能な疾患から管理可能な疾患へと変えたのである。1957年、ルンドのアルヴィド・カールソンは、L-DOPAと呼ばれる分子、すなわち体がドーパミンを作り上げる天然の前駆体が、レセルピンという薬でウサギに引き起こした不動状態を逆転させ得ることを示した。この研究は、2000年の彼のノーベル賞受賞に寄与した。L-DOPAの決定的な特性は、ドーパミンそのものとは違って、血液脳関門を通過することにある。そのため錠剤として投与でき、脳の中でドーパミンに変換される。1960年、ウィーンのオレ・ホルニキェヴィチは、パーキンソン病で亡くなった人々の脳を調べ、その線条体のドーパミンが著しく枯渇していることを見いだし、動物薬理学とヒトの疾患とを結びつけた。そして1967年、ブルックヘブンのジョージ・コツィアスが、患者で実際に効果を発揮する高用量経口L-DOPAの実用的な投与法を発表した。これは、研究室での着想を臨床上の革命へと変えた論文だった。半世紀以上を経た今もなお、L-DOPAはこの病の運動症状に対する単独で最も有効な治療であり続けている。

視床下核に差し込まれた電極

L-DOPAで物語が終わったわけではなかった。脳に直接働きかけることもできるからだ。1987年、グルノーブルのアリム=ルイ・ベナビッドという名の脳外科医は、定位手術の最中に、視床への高周波電気刺激が患者の振戦を止めること、しかもそれが、それまでのより古く粗いやり方であった組織の破壊をともなわずに止まることに気づいた。彼は同僚のピエール・ポラックとともに、この観察を、細い電極を恒久的に植え込み、ペースメーカーのような装置につなぐ慢性的な治療法へと発展させた。今では脳深部刺激療法と呼ばれる技術である。1990年代を通じて、大脳基底核の奥にある小さな構造である視床下核が標準的な標的となり、とりわけL-DOPAへの反応が変動し始めた進行期の患者に用いられた。ベナビッドはこの業績により、2014年にラスカー・ドゥベイキー臨床医学研究賞を受賞した。

最も重要な誤解

ここに、最も頻繁に誤解されている点がある。L-DOPAはこの病を止めない。それは伝達物質補充療法であり、死につつある神経細胞がもはや供給できなくなったドーパミンを補い直すものであって、黒質細胞の根底にある喪失を食い止めたり遅らせたりすることはまったくない。神経変性は治療の下でじりじりと進み続ける。およそ十年ほどかけて、残された神経終末が薬を緩衝し蓄える能力を失っていくにつれ、患者は運動の変動、すなわち次の服用前に薬の効果が切れる時期や、ドーパミンの振れによって引き起こされる不随意のもがくような動きであるジスキネジアを発症する。2026年の時点で、いかなる種類の承認された治療も、神経変性そのものを遅らせると示されたものはない。私たちが持っているものはすべて、原因ではなく症状を治療するものである。

より広い文脈が、この描像を補い完成させる。パーキンソン病は、アルツハイマー病に次いで二番目に多い神経変性疾患であり、世界中でおよそ1000万人が罹患しているが、大多数の症例ではその原因は単に不明である。少数は遺伝性であり、SNCA、LRRK2、PARK2(パーキン)、PINK1、DJ-1を含む遺伝子の変異が関与している。特定の農薬、とりわけロテノンやパラコートのような環境曝露や、頭部外傷はリスクを高める一方で、喫煙とカフェインは、逆説的に、そしていまだ明らかでない理由から、より低いリスクと関連している。一つの影響力ある考え方、2003年に提唱されたブラーク病期分類モデルは、この病が実は脳ではまったく始まらず、嗅球と腸で始まり、それから何年もかけて脳幹を通って大脳皮質へと上昇していくのかもしれないと示唆している。これは、嗅覚の喪失や慢性の便秘が、なぜそれほど長く振戦に先立ち得るのかを説明することになる。

重要なポイント

パーキンソン病は、ジェームズ・パーキンソンが1817年のエッセイで初めて記述し、1870年代にシャルコーが命名したもので、黒質緻密部のドーパミン産生神経細胞の死によって引き起こされる進行性の神経変性疾患である。背側線条体への黒質線条体投射は通常、流れるような随意運動を可能にしている。その臨床的四徴は、寡動(必須の中心徴候)、安静時振戦、固縮、姿勢反射障害であり、嗅覚低下、レム睡眠行動障害、便秘、うつといった非運動性の前兆が何年も先立つことが多く、黒質神経細胞のおよそ60パーセントが失われて初めて運動症状が表面化する。分子的な特徴は、アルファシヌクレインが誤って折りたたまれ、レビー小体へと凝集することであり、これはポリメロプロス、ならびにスピランティーニとゴーダートの1997年の収束する研究によって明らかにされた。そしてカスケードは、その誤って折りたたまれたタンパク質から、神経細胞の死と線条体ドーパミンの崩壊を経て、震える手へと進んでいく。変革をもたらした治療はL-DOPA(カールソン1957年、ホルニキェヴィチ1960年、コツィアス1967年)であり、視床下核の脳深部刺激療法(ベナビッド、1987年以降)がそれを補う。しかし、永続的で本質的な但し書きは、これらのいずれも根底にある変性を遅らせはしないということである。L-DOPAは、失われた伝達物質を補い直すが、この病そのものには触れず、病は進み続け、やがて運動の変動とジスキネジアをもたらす。そして2026年の時点で、この病の中心にある神経細胞の喪失を食い止めると証明された治療は存在しない。