嗅覚と味覚の化学

1991年の春、ニューヨークのコロンビア大学にあるハマー健康科学センターの上層階で、二人の研究者がゲルをじっと見つめていた。リンダ・バックとリチャード・アクセルは、ポリメラーゼ連鎖反応を巧みに変形させ、縮重プライマー（多くの関連遺伝子に一度に結合できるよう、配列にあえて少しの「あそび」を持たせて作られた短いDNAプローブ）を、ラットの鼻組織由来の相補的DNAに対して用いていた。そのゲルから浮かび上がってきたのは、それまで知られていなかった嗅覚受容体の大きな遺伝子ファミリーの最初の手がかりだった。嗅覚受容体とは、動物に匂いを嗅がせるタンパク質の機械である。その瞬間、嗅覚の化学は漠然とした謎であることをやめ、分子生物学の扱える問題へと変わった。

その転換こそ、この記事の主題である。私たちは嗅覚、味覚、視覚、そして唐辛子の刺すような辛さを、それぞれ別個で少し不思議な体験として扱いがちだが、そのどれもの根底には十分に理解された化学が横たわっている。すなわち、一つの分子、あるいは一粒の光が、タンパク質と出会い、その形を変えるという化学である。この記事が答えようとする問いは、分子からなる世界がどのようにして脳の電気的言語へと翻訳されるのか、そしてなぜその答えが、結局のところ四つの違ったやり方で語られたほぼ同じ一つの物語であることがわかるのか、ということだ。

感覚受容体が実際にしていること

あなたのどの感覚も、感覚受容体と呼ばれる特定の種類のタンパク質に依存している。感覚受容体とは、物理的または化学的な刺激を、ニューロン内部の電気信号へと変換するタンパク質である。その刺激は、鼻を立ちのぼってくるコーヒーの香りの分子かもしれないし、舌に降り立つナトリウムイオンかもしれないし、眼の奥に当たる一粒の光かもしれない。入力が何であれ、受容体の仕事は同じだ。すなわち、神経細胞の膜をはさんだ電圧の変化を生み出すこと。なぜなら、電圧こそ神経系が取り引きする唯一の通貨だからである。

化学を読み取る受容体（嗅覚のもの、味覚のもの、そしてカプサイシンの熱さのもの）は、結合によって働く。リガンドと呼ばれる分子が、受容体の上のポケットにぴったりはまり込み、ありふれた分子間力によって一瞬そこにとどまる。それは、あらゆる分子どうしの出会いを支配するのと同じ水素結合やファンデルワールス引力である。視覚はわずかに異なる仕組みで働き、結合ではなく光化学によって光を読み取る。しかしどちらの場合も、次の段階は精神において同一だ。結合という出来事、あるいは光子の吸収が、タンパク質にその三次元的な形を変えさせる。この過程を構造変化と呼ぶ。その形の変化がスイッチである。ある受容体では、それが直接イオンチャネルを引き開け、荷電粒子を膜の向こうへとどっと流し込む。別の受容体では、それがGタンパク質カスケードと呼ばれる中継を引き起こす。これは分子のメッセンジャーの連鎖で、最初のごく小さな信号を、細胞が無視できないほどのものへと増幅する。いずれにせよ、化学的な出来事が電気的な出来事へと変わったのである。

嗅覚と組み合わせコード

バックとアクセルが1991年に成し遂げた発見は、2004年に彼らにノーベル生理学・医学賞をもたらしたが、その規模ゆえに驚くべきものだった。彼らが見つけたのは一つや二つの嗅覚受容体ではなく、丸ごと一つのファミリーだった。ヒトでは、これらの遺伝子のうち約400個が機能しており、嗅覚受容体はゲノムの中で最大級の遺伝子ファミリーの一つとなっている。そのそれぞれが特定の種類のタンパク質、すなわち七回膜貫通型のGタンパク質共役受容体をコードしている。これは、一本のタンパク質の鎖が細胞膜を七回行きつ戻りつ縫うように貫き、内側でGタンパク質を介して信号を送る、という意味だ。

ここに、わずか数百の受容体がそれほど多くのことをこなせる理由がある。ある匂い分子が、自分専用の受容体を持っているわけではない。そうではなく、各々の匂い物質が受容体のいくつかの組み合わせを活性化させ、ほんの一握りをオンにして残りは静かなままにしておく。ある匂いは12番、88番、301番の受容体を点灯させるかもしれず、別の匂いは12番、88番、412番を点灯させるかもしれない。脳は、どの単一の受容体も「バラ」や「ガソリン」を意味するものとしては読まない。脳が読むのは全体のパターン、配列全体にわたって打ち鳴らされた特定の和音である。これは組み合わせコードと呼ばれ、まさに組み合わせ論こそがそれをこれほど強力にしている。なぜなら、可能な組み合わせの数は受容体の数とともに爆発的に増えるからだ。現在の推定によれば、ヒトの鼻はおよそ1兆種類もの異なる匂いを区別でき、それがすべておよそ400種類の受容体タイプから生み出される。それは、数十個の文字で一つの言語のあらゆる単語を綴れるのと同じ仕掛けである。

一枚の紙に描かれた四つの化学

この化学の片隅にある静かな喜びの一つは、四つの異なる感覚を一枚の図の上に並べて描けることだ。なぜなら、それらは一つの主題の変奏だからである。鼻の奥の高い位置を覆う鼻上皮の中には、嗅覚受容体が座っている。舌の上には味覚受容体が座っており、T1RとT2Rという専門的な名前を持つ二つのファミリーに分かれている。眼の奥の網膜の中には、視物質が座っている。すなわち、桿体細胞の中のロドプシンと、色を扱う錐体オプシンである。そして、口を含む多くの組織にわたって分布しているのが、TRPV1と呼ばれるチャネルで、これはカプサイシンと熱に反応する。

四つの場所、四種類のタンパク質、しかしその根底にある論理は一つだ。どの場合も、刺激が到着し、タンパク質が形を変え、電流が流れる。この四つすべてを視野に入れておくことは、私たちがふつう感覚について学ぶやり方、すなわち一つずつ孤立して、嗅ぐことと見ることがまるで互いに何の関係もないかのように学ぶやり方に対する、有用な是正となる。化学的に言えば、それらは互いに大いに関係があるのである。

味覚：五つの基本様式、いくつかの仕組み

味覚は嗅覚よりも控えめだ。嗅覚が数百の受容体を操るのに対して、味覚はわずか五つの基本様式、すなわち甘味、塩味、酸味、苦味、うま味を認識する。このうち最後のもの、うま味は、グルタミン酸のもたらすコクのある、だしのような味であり、この一覧への最も新しい追加である。日本の化学者である池田菊苗が1908年にそれを単離して命名し、日本料理の多くに風味を与える昆布だしの中に、その原因となる化合物を突き止めた。うま味は単に、心地よいコクのある味を指す日本語であり、それが西洋で完全に受け入れられるまでには、ほぼ一世紀を要した。

味覚を格好の教材にしているのは、その五つの様式がすべて同じ機構を使っているわけではない、という点だ。甘味とうま味は、T1Rファミリーの受容体によって検出される。これは嗅覚受容体とよく似たGタンパク質共役受容体で、糖やグルタミン酸の分子全体を感じ取る。苦味はT2Rファミリーが担当する。これは約25個のGタンパク質共役受容体の一群で、この数は進化的に理にかなっている。なぜなら、苦味はしばしば有毒な植物成分を知らせるものであり、多くの異なる毒物を検出できるようにしておくことは割に合うからだ。これに対して、酸味と塩味はGタンパク質の機構をまるごと飛ばして、イオンチャネルを介して直接に働く。酸味は酸性度の検出であり、水素イオンに反応するチャネルによって感じ取られる。その水素イオンこそ、酸を酸たらしめるものである。塩味はENaCと呼ばれる種類のナトリウム感受性チャネルによって感じ取られ、それはナトリウムイオンが豊富なときに単純にそれを通すだけである。二つのGPCRファミリーといくつかのイオンチャネル、その間で、あなたの舌が味わえるすべてが説明される。

視覚：一つの分子が光子を捕らえる

視覚は、その刺激が光であるにもかかわらず、化学的な感覚の議論に属する。なぜなら、見ることの最初の出来事は、生物学において最速級の、れっきとした化学反応だからである。すべての桿体細胞と錐体細胞の中には、ビタミンA由来のレチナールと呼ばれる小さな分子が座っており、オプシンと呼ばれる大きなタンパク質に共有結合している。静止状態では、レチナールは11-シス型と呼ばれる形に折れ曲がっている。光子がそれに当たると、分子はそのエネルギーを吸収してまっすぐに伸び、全-トランス型へとぱちんと切り替わる。これは異性化であり、原子に何の変化もないままの、分子の幾何構造の変化である。そしてそれは驚くべき速さで、およそ200フェムト秒で起こる。1フェムト秒とは、10億分の1秒のさらに100万分の1である。

その分子のごく小さなはじけが、見ることの引き金のすべてである。レチナールの形の変化が、周囲のオプシンタンパク質の変化を強いて、それがGタンパク質カスケードを引き起こす。この場合、それは細胞を過分極させ、電圧を負の方向へと押しやることで、光が到来したことを知らせる。色覚は、錐体オプシンの三種類を持つことから生まれる。そのそれぞれが異なる波長で最も強く吸収するように調律されており、ピークはおよそ420、530、560ナノメートルにあって、それぞれ大まかに青、緑、赤の光に対応している。生化学者のジョージ・ウォルドは、1933年に網膜の中にビタミンAを発見したときから1960年代に至るまでの長い経歴を通じてこの化学を解き明かし、その功績によって1967年にノーベル賞を受けた。

熱いが熱を意味するとき：カプサイシンとTRPV1

さて、本当は感覚ではない感覚の番だ。唐辛子をかじったとき、あなたが感じる焼けつく感覚は、味覚ではまったくない。舌の五つの様式の中に「辛味」の受容体などないのである。その原因となる分子であるカプサイシンは、その代わりにTRPV1と呼ばれるチャネルを活性化させる。TRPV1は非選択的陽イオンチャネル（一種類だけを選ぶのではなく、さまざまな陽イオンを通すチャネル）で、生理学者のデイヴィッド・ジュリアスが1997年にクローニングし、その業績は2021年のノーベル賞によって認められた。

明かしてくれる細部は、その同じチャネルをほかに何が開くか、ということだ。TRPV1は、何よりもまず熱の検出器である。それは温度がおよそ摂氏43度を超えると開く。これはちょうど、本当に熱いものが痛く感じられ始める境目あたりである。カプサイシンは、このチャネルに取りついて、ふつうの体温で開くよう騙すことで働く。その結果、あなたの脳は、本物の熱と痛みから受け取るのとまったく同じ信号を受け取る。これこそ、唐辛子と、熱すぎるコーヒーを一口すすることとが、不気味なほど似て感じられる理由であり、私たちがその感覚を二重の意味で「熱い（ホット）」と表現する理由でもある。言葉は初めから正しかったのだ。なぜなら、化学的には、一つのチャネルが両方の仕事をこなしているのだから。

一世紀にわたるほぐし、そして一つの根強い俗説

完全な分子像はゆっくりと、いわば感覚化学の長い20世紀をかけてまとまっていった。池田は1908年にうま味を命名した。ウォルドは1933年に網膜の中にビタミンAを見いだし、続く数十年をかけて視覚の光化学を解きほぐした。バックとアクセルは1991年に嗅覚受容体ファミリーをクローニングした。ジュリアスは1997年にTRPV1をクローニングした。そしてT1RとT2Rの味覚受容体ファミリーは2000年から2002年の間に同定され、化学的感覚の分子的な名簿が完成したのは、ほんの二十年ほど前のことにすぎない。

一つの訂正で締めくくる価値がある。なぜなら、味覚について最も広く教えられている「事実」の一つが、まったくの誤りだからだ。あなたは舌マップを見たことがあるかもしれない。甘味は舌の先端で、塩味は前方の縁に沿って、酸味はもっと奥で、苦味はいちばん後ろで検出される、と主張するあの図である。それは教育上の俗説だ。それは1901年のあるドイツの研究に由来するもので、その研究のデータは控えめで誤読されやすかった。そしてそれが英語圏の教科書に広まったのは、おおむね心理学者のエドウィン・ボーリングによる1942年の誤訳のせいである。彼は、暫定的な領域差を、はっきりした区域へと変えてしまった。実際には、五つの基本味はすべて舌の全体で検出できる。正直な説明は、色分けされた地図ほどきれいに片づかないが、それは正しい。そしてそれを受け入れることは、きれいな図がいかにして、それを葬り去るべきだった証拠よりも長生きしうるかについての、ささやかな教訓である。

重要なポイント

化学的感覚はすべて一つの論理の上で動いている。すなわち、刺激がタンパク質と出会い、タンパク質が形を変え、電気信号が生じる。そして、嗅覚、甘味、うま味、苦味はGタンパク質共役受容体を経由する一方で、酸味、塩味、そしてカプサイシンの熱さはイオンチャネルを介して働く。嗅覚はその花形であり、バックとアクセルが1991年に発見した（2004年ノーベル賞）約400種類の嗅覚受容体を使って、一つの匂いに一つの受容体ではなく組み合わせコードを通じて、およそ1兆種類の匂いを区別する。味覚は五つの基本様式、すなわち甘味、塩味、酸味、苦味、うま味（最後のものは1908年に池田が命名）を認識し、T1Rとおよそ25個のT2R受容体ファミリー、そして一対のイオンチャネルに振り分けられている。視覚は、レチナールの11-シス型から全-トランス型への異性化がおよそ200フェムト秒で起こることによってオンになり、これはウォルド（1967年ノーベル賞）が解明したもので、三種類の錐体オプシンはおよそ420、530、560ナノメートルにピークを持つ。唐辛子の辛さは味覚ではなく、熱と痛みのチャネルであるTRPV1（1997年にジュリアスがクローニング、2021年ノーベル賞）が、通常の43度の閾値より下で開くよう騙されることである。そして、おなじみの舌マップは1942年の誤訳から生まれた俗説であり、すべての基本味は舌のどこでも検出できる。