DNAからあなたへ:生命のセントラルドグマ

1961年5月、メリーランド州ベセスダにある国立衛生研究所の研究室で、マーシャル・ニーレンバーグという若き生化学者は、一本の試験管が抽象を化学へと変える瞬間を見つめていた。その試験管には無細胞抽出液、つまり壊した細菌細胞から絞り出した装置一式が入っており、彼と共同研究者のハインリッヒ・マッタイは、そこに塩基ウラシルだけをひたすら繰り返してつくった単純な合成RNAを加えていた。抽出液がどんなタンパク質をつくったのかを調べると、見つかったのはたった一種類のアミノ酸、フェニルアラニンが何度も何度も連なってできた鎖だった。Uの連なりが一つの指令として読み取られ、その指令はフェニルアラニンを意味していたのだ。

それは遺伝暗号の最初の一語が声に出して読み上げられた瞬間だった。その午後より前には、どの特定のコドンが何を意味するのかを知る者は誰もいなかった。実験が終わるころには、彼らの一人がそれを知っていた。配列UUUはフェニルアラニンをコードする。このたった一つの結果が実験への扉を開き、それは五年のうちにコドン表全体とノーベル賞へとつながっていく。

しかしその試験管がなぜ重要だったのかを理解するには、それが収まっていたより大きな地図が必要だ。あなたの細胞では決して核を離れることのない分子であるDNAの内に閉じ込められた情報は、どのようにして体をつくり動かすタンパク質の構築を指揮するに至るのか。その答えは、物理学者から生物学者へと転じたフランシス・クリックが、ニーレンバーグの実験より三年前に打ち立てた一つの原理であり、それは今なお分子生物学の屋台骨であり続けている。

クリックが1958年に名づけた考え

1958年、フランシス・クリックは実験生物学会の前に立ち、タンパク質合成についてと題した論文を発表した。その中で彼は、生物学的情報が進みうる方向についての一見単純な主張に対して、あえて壮大な名を与え、それを分子生物学のセントラルドグマと呼んだ。情報は、とクリックは提唱した、DNAからRNAへ、そしてタンパク質へと流れる。いったんその情報がタンパク質に到達すれば、もはや核酸へと逆流することはできない。

「ドグマ(教義)」という言葉は、クリック自身が後に認めたように、まずい選択だった。なぜならそれは証拠なしに信じられる何かを連想させるからだ。彼が意味していたのは、中心的な組織化の仮説、つまりどの配列情報の伝達が可能でどれが禁じられているかについての言明にもっと近かった。決定的な非対称性は、その末端にある一方通行の弁にある。タンパク質のアミノ酸配列は核酸によって指定されうるが、タンパク質が自らの配列をDNAやRNAへと書き戻すことは決してできない。アミノ酸の鎖を読み取り、それをつくった遺伝子を逆算する細胞の装置など存在しないのだ。

この流れの向きには、ある重大な帰結がある。あなたが一生のあいだにタンパク質が受ける変化、つまり働く分子たちの摩耗や適応は、それらを遺伝子へと書き戻すことによって受け継がれることはできない。遺伝情報は前へと進み、タンパク質から後ろへ戻ることは決してない。

二つの大きな段階が起こる場所

遺伝子からタンパク質への旅は、名のついた二つの段階に分かれており、あなたの細胞ではそれぞれ別の部屋で起こる。第一の段階である転写は、DNAの一区間をメッセンジャーRNA分子へと写し取るもので、真核細胞(植物、動物、菌類をつくる種類の細胞)ではこれはDNAが保管されている核の内部で起こる。第二の段階である翻訳は、そのメッセンジャーRNAを読み取って対応するタンパク質を構築するもので、これは細胞質の中にあるリボソーム上で行われる。

これら二つの段階が別々の区画で起こるため、メッセンジャーRNAはある旅をしなければならない。転写された後、それは加工され、それから核を囲む膜にある門のついた通路である核膜孔を通って核の外へと輸出され、そのうえでようやくそれからタンパク質がつくられるのだ。情報は、原本が住む部屋から製造が行われる部屋へと、物理的に運ばれなければならない。

細菌やその他の原核生物はやり方が異なり、その違いには学ぶところがある。原核細胞には核がないため、DNAをリボソームから隔てる膜もなければ、RNAがする通勤もない。転写と翻訳は同じ分子上で同時に起こる。リボソームはメッセンジャーRNAに取りついて一方の端からタンパク質をつくり始め、その間にもう一方の端はまだDNAから写し取られている最中なのだ。あなたの細胞の二部屋の振り付けは、賑わう一つの空間へと折りたたまれる。

遺伝子を写し取る:転写

転写は、RNAポリメラーゼと呼ばれる酵素がプロモーターと呼ばれるDNAの特定の区間を見つけて結合するところから始まる。プロモーターとは遺伝子がどこで始まり、どちら向きに読まれるべきかを示す配列だ。結合すると、ポリメラーゼは二重らせんの二本の鎖をこじ開けて短い泡をつくり、内側の塩基をあらわにする。それから一方の鎖、すなわち鋳型鎖に沿って3プライムから5プライムの方向へと進みながら読み取り、それを用いて反対の5プライムから3プライムの方向に相補的なRNA鎖を組み立てていく。これらのプライムの数字は、核酸鎖の化学的に異なる二つの端を表しているだけだが、分子の装置はそれらに沿って一方向にしか進めないため、重要なのだ。

真核生物では、できたばかりのRNA、すなわち新生転写産物は、まだ翻訳される準備が整っていない。それは核の中にいるあいだに一連の編集を受ける。前端には5プライムキャップと呼ばれる保護構造が付加される。イントロンと呼ばれる非コード配列の区間が切り出され、残ったコード部分が縫い合わされる。この過程はスプライシングとして知られている。最後に、ポリAテールと呼ばれるアデニン塩基の長い尾が3プライム端に付加される。この加工を経て初めて、成熟したメッセンジャーRNAは核を離れる。キャップとテールは分子を安定させ、それが正当な指令の一式であることを示す働きをし、一方でスプライシングは散らばった断片から最終的なコードのメッセージを組み立てる。

メッセージを読む:翻訳と暗号

細胞質の中、翻訳こそがメッセンジャーRNAの配列がアミノ酸の鎖になる場だ。働くリボソームの内側の光景を思い描いてほしい。リボソームはメッセンジャーRNAをはさみ込み、それを5プライムから3プライムの方向に読み取り、その間に転移RNAと呼ばれる小さなアダプター分子がアミノ酸を一つずつ運び込む。それぞれの転移RNAは特定のアミノ酸を担い、三塩基の配列であるアンチコドンを掲げており、それがメッセンジャーRNA上の対応する三塩基のコドンと対をなす。正しい転移RNAが順番に結合していくにつれ、それらのアミノ酸が連なって成長する鎖、すなわちポリペプチドへと結びつけられ、それがリボソームのトンネルから現れ出てくる。

コドンとアミノ酸を結びつける規則集が遺伝暗号であり、それには記憶に値する三つの決定的な特性がある。三塩基のコドンには六十四通りの可能性があり、それらが二十種類のアミノ酸と、リボソームに鎖を終える場所を告げる三つの停止信号へと対応づけられている。第一に、暗号は冗長である。つまりほとんどのアミノ酸は二つ以上のコドンによって指定される。第二に、それは重複しない。つまり各塩基はちょうど一つのコドンに属し、コドンは固定された読み枠で、三塩基ずつ共有することなく読まれる。第三に、それはほぼ普遍的である。同じコドンが、細菌でも、セコイアでも、人間でも同じアミノ酸を意味し、ミトコンドリアや一握りの原生生物にわずかに知られた例外があるだけだ。そのほぼ普遍的であることは、地球上のすべての生命が、すでにこの暗号を用いていた共通の祖先から由来するという最も強力な証拠の一つである。

一度に一つのコドンずつ、暗号を解く

これで話はニーレンバーグの試験管へと戻ってくる。1961年より前、遺伝暗号は実験的な記載を一つも持たない理論上の構造物だった。ニーレンバーグとマッタイの仕掛けは、彼ら自身がつくった特注のRNA、すなわち純粋なウラシルの鎖を大腸菌由来の無細胞抽出液に与えることで、天然の装置の複雑さを迂回することにあった。抽出液は忠実に純粋なフェニルアラニンのタンパク質をつくり上げ、UUUがフェニルアラニンをコードすることを証明した。彼らは1961年8月にモスクワで開かれた国際生化学会議でその結果を発表し、研究分野はただちに、暗号がもはや当て推量ではなく実験的に読み取れるものになったことを理解した。

それに続いたのは五年に及ぶ取り組みだった。合成RNAを変えたり、より巧妙な技術を編み出したりすることで、研究者たちは1961年から1966年にかけて表の残りを埋めていった。決定的な評価は1968年に訪れ、ノーベル生理学・医学賞が、遺伝暗号の解読とそのタンパク質合成における機能に対して、ロバート・ホリー、ハー・ゴビンド・コラーナ、マーシャル・ニーレンバーグの三人に共同で授与された。ホリーは転移RNAの構造を解明し、コラーナはコドンを曖昧さなく特定する明確なRNA配列を合成し、ニーレンバーグはあのUUUの最初の読み取りによって取り組み全体の扉を開いていた。

ドグマが禁じていないもの

ある根強い誤解は正されるに値する。なぜなら学生たちは、セントラルドグマがRNAからDNAへの情報の流れをいっさい禁じていると信じてやって来ることが非常に多いからだ。それは禁じていないし、これまでも一度も禁じてはいなかった。1958年の当初の定式化において、クリックはRNAからDNAへを、許された特別な伝達として明確に挙げていた。彼が排除した唯一の流れは、タンパク質から核酸へと戻るものだった。

その点は1970年に劇的な形で決着した。この年、ハワード・テミンとデイビッド・ボルティモアが互いに独立して、レトロウイルスの中に逆転写酵素と呼ばれる酵素を発見したのだ。レトロウイルスとは、HIVのように遺伝子をRNAとして蓄え、それを宿主細胞の中でDNAへと写し取るウイルスである。RNAがDNAへと書き戻されていることが明白に示され、それはまさにクリックの枠組みが許していた伝達そのものだった。同じ年、この発見が引き起こした混乱を解消するために、クリックはネイチャー誌に説明のための論文を発表し、セントラルドグマが常に意味してきたところを述べ直した。逆転写の経路は予期されていた。本物の、そして今なお破られていない禁止は、ただタンパク質から核酸への流れに対してだけのものなのだ。

ポリペプチドがリボソームを離れるとき

セントラルドグマが私たちに求める、最後の一つの正直さがある。リボソームの出口トンネルから滑り出てくるポリペプチドの鎖は、まだ完成した機能的なタンパク質ではない。ドグマが描く情報の道筋は配列で終わるが、生物学的機能は、配列だけでは完結しない下流の化学の問題なのだ。

新しい鎖は、正確な三次元の形に折りたたまれなければならず、その過程はしばしばシャペロンと呼ばれる補助タンパク質に助けられる。シャペロンは鎖が誤って凝集しないように守るのだ。鎖はしばしばプロテアーゼと呼ばれる酵素によって切断され、働く形へと整えられる。糖の基やリン酸の基が化学的に付加されることもあり、こうした修飾はその活性をオンやオフに切り替えたり、行き先を示す標識をつけたりする。そして時には他の鎖と一緒に連結されることもある。多くの酵素や受容体は、いくつものポリペプチドの集合体だからだ。セントラルドグマは、細胞がどのようにアミノ酸の順番を決めるかを教えてくれる。だがそれだけでは、最終的な形や働く機械を教えてはくれない。それらは、コードされた配列の上に重ねられた化学から生まれてくるのだ。

重要なポイント

セントラルドグマは、1958年にフランシス・クリックによって名づけられたもので、配列情報がDNAからRNAへ、そしてタンパク質へと流れ、タンパク質から核酸へと戻ることは決してないと述べている。しばしば誤って記憶されるRNAからDNAへの伝達は、当初から許されており、1970年の逆転写酵素の発見によって裏づけられた。真核細胞では、転写は核の中で起こり、そこでRNAポリメラーゼがプロモーターに結合してDNAの鋳型をメッセンジャーRNAへと写し取り、それは輸出される前にキャップ、スプライシング、テールの付加を受ける。一方、翻訳は細胞質のリボソーム上で起こり、そこで転移RNAがアンチコドンをコドンに合わせてポリペプチドを構築する。核を持たない原核生物では、この二つの過程は同じ分子上で同時に進む。遺伝暗号は、二十種類のアミノ酸と三つの停止信号へと対応づけられた六十四の三塩基コドンの一式であり、冗長で、重複せず、ほぼ普遍的である。この暗号が初めて実験的に読み取られたのは、ニーレンバーグとマッタイが1961年5月にUUUがフェニルアラニンを意味することを示したときであり、1966年までに完成され、1968年のノーベル賞がホリー、コラーナ、ニーレンバーグに授与されて称えられた。最後に、ドグマが描くのは配列だけである。完成した機能的なタンパク質には、折りたたみ、切断、化学修飾、そして集合が必要であり、それらは情報の道筋そのものの外側にある。