ニューロンはどう発火するのか：活動電位を解き明かす

1949年の夏、デヴォン州プリマス海洋生物学研究所の水上に浮かぶ実験用桟橋で、二人の生理学者が、切り出したばかりのイカを収めた冷却チャンバーに身をかがめていた。アラン・ホジキンとアンドリュー・ハクスリーのかたわらでは、自作の電位固定装置がウォームアップしており、イカの星状神経節から取り出した一本の神経線維が冷たい海水の中に吊るされていた。塩の飛沫と間に合わせの電子機器という、華やかさとは無縁の装置だった。それでもこの後の三度の夏をかけて、ここから神経インパルスが実際にどのように働くかについての、最初の定量的な理論が生み出されることになる。彼らが1952年にJournal of Physiology誌に発表した五本の論文は、1963年のノーベル賞をもたらし、ジョン・エックルスとの共同受賞となった。

彼らが追い求めていたのは、神経系をもつあらゆる動物が一秒ごとに頼っていながら、ほとんど誰も直接測定したことのないものだった。熱い調理台から手を引っ込めるとき、心臓が拍動するとき、この一文を読んでいるとき、その根底にある出来事は同じである。短い電気パルスが神経細胞の全長を駆け抜けているのだ。ホジキンとハクスリーが答えを出した問いは、口にするのは一見たやすいが、解くのは恐ろしく難しいものだった。脂質の膜と塩を含んだ水でできた生きた細胞は、どうやって電気信号を生み出し、途中で失うことなく伝えていくのか。

衰えることを拒むスパイク

彼らが研究していたパルスには名前がある。活動電位だ。これは短く、定型的で、全か無かの電圧スパイクであり、どれほど遠くまで進もうとも、弱まることなくニューロンの軸索を伝わっていく。この最後の性質こそ、驚くべき点である。神経線維のような、湿って漏れの多いケーブルにふつうの電気信号を送れば、それは数ミリメートルのうちに消えてしまう。活動電位は消えない。一歩ごとに自分自身を再生し、1メートルもの長さの軸索の末端に、出発したときと同じだけの強さで到達するのだ。

静止状態のニューロンは、およそマイナス70ミリボルトにある。つまり細胞の内側は、外側に対して負に帯電している。膜が押し上げられてマイナス55ミリボルト付近の閾値に達すると、劇的なことが起こる。電圧はプラス30ミリボルト前後のピークまで一気に跳ね上がり、そして急落して元に戻る。この一連の出来事全体は、わずか1から2ミリ秒しか続かない。これがスパイクだ。これは脳の基本通貨であり、あなたがこれまでに抱いたすべての思考、感覚、運動は、こうしたミリ秒単位のパルスのパターンに符号化されている。

定型的という言葉が重要だ。ある軸索内のどの活動電位も、本質的に同じ形をしている。ニューロンは、より強い刺激をより大きなスパイクで伝えるのではない。より多くのスパイクを、より頻繁に発火させて伝えるのだ。神経系における情報は、それぞれのパルスの大きさではなく、その時間的なタイミングと頻度に担われている。

なぜイカが問題を解いたのか

スパイクの間に何が起こるかを測定するには、電極を細胞の内側に入れる必要がある。しかし1930年代に生理学者が知っていた神経線維は、ありえないほど細かった。突破口は技術的なものというより、動物学的なものだった。イカには、捕食者から逃げるために使う素早いジェット推進の逃避行動を制御する、少数の巨大軸索があるのだ。ホジキンとハクスリーが用いた種であるLoligo forbesiiでは、これらの軸索は直径およそ500マイクロメートル、つまり半ミリメートル前後に達し、哺乳類の神経線維の数百倍の太さがある。

その太さがすべてを変えた。これほどの大きさの軸索なら、その芯にまっすぐ細い金属線の電極を通すことができ、実験者は内側から膜を横切る電圧を測定し、さらには制御することすらできる。ホジキンとハクスリーは、1930年代後半から1950年代初頭にかけてプリマスでイカ巨大軸索の記録を行ったが、その途中で第二次世界大戦により中断された。戦時中、二人はともにレーダー研究に従事していた。実験台に戻ったとき、彼らは電位固定法を携えてきた。これは膜を選んだ電圧に保ち、それに応じてどれだけの電流が流れるかを正確に報告する電子フィードバック回路である。電圧をさまざまな値に段階的に変えてその電流を観察することで、彼らは一つのスパイクの中に隠れていた個別のイオンの寄与を切り分けることができた。

一つのスパイクの四つの相

彼らが見出したのは、活動電位が単一の出来事ではなく、四つの相からなる緻密に振り付けられた連続だということだった。その各相は、電位依存性イオンチャネルと呼ばれる膜の開閉式の孔を通って動くイオンによって駆動される。これらのチャネルは電圧そのものに応じて開閉し、それが自己再生という仕掛け全体の鍵となっている。

最初の相は脱分極だ。膜が閾値に達すると、電位依存性ナトリウムチャネルがぱっと開き、細胞の内側よりはるかに外側で濃度の高いナトリウムイオンが内へとなだれ込む。流入するナトリウムイオンの一つひとつが内側をより正にし、それがさらに多くのナトリウムチャネルを開かせ、それがさらに多くのナトリウムを流入させる。この自己強化のループが、息をのむような速さで電圧を押し上げていく。

第二の相はピークで、プラス30ミリボルト前後に達する。ここでナトリウムチャネルは巧妙なことをする。不活性化するのだ。内蔵された分子の門が閉じてチャネルを塞ぎ、チャネルがまだ完全に閉じていないにもかかわらず、ナトリウムの奔流を食い止める。スパイクは上昇を止める。

第三の相は再分極だ。電圧が上がるにつれて開き始めていた、より遅い電位依存性カリウムチャネルが、今度はカリウムイオンを外へと運ぶ。カリウムは細胞の内側のほうが濃度が高いため、外へと流れ出る。そして出ていくカリウムイオンの一つひとつが内部を再びより負にし、膜を静止状態へと引き戻していく。

第四の相は後過分極だ。カリウムチャネルは閉じるのが遅いため、ほんの一瞬、ほんの少しだけカリウムを出しすぎてしまい、すべてがマイナス70ミリボルトに落ち着く前に、電圧を静止水準よりわずかに下に沈ませる。その後、ナトリウム・カリウムポンプとふつうのイオン濃度勾配が静かに元の均衡を回復させ、次のスパイクに備える。

閾値と全か無かの法則

この物語で最も重要な一つの数値が閾値で、マイナス55ミリボルト付近にある。これは内向きのナトリウム電流が外向きに漏れるカリウムを初めて上回る転換点であり、正のフィードバックが主導権を握り、スパイクが避けられなくなる瞬間だ。閾値を下回ると、刺激は電圧に小さな局所的な揺らぎを生むだけで、それは減衰して静止に戻る。何も伝播しない。閾値に達するか上回ると、ナトリウムのループは暴走し、完全な振幅の活動電位が発火する。

これが全か無かの法則の起源だ。これは、誰もその仕組みを説明できるようになる何十年も前の1912年に、エドガー・エイドリアンとキース・ルーカスが筋肉から神経へと拡張した原理である。ニューロンは完全なスパイクを発火させるか、まったく何も発火させないかのどちらかであり、その中間の中途半端なものはない。閾値をぎりぎり超えた刺激は、それをはるかに上回る刺激とまったく同じスパイクを生み出す。この意味でニューロンは、アナログの部品から組み立てられたデジタル装置であり、ホジキンとハクスリーのチャネル動態は、閾値と全か無かの振る舞いがなぜ膜の物理から生じるのかを、ついに示してみせたのだ。

彼らの代表的な数値のいくつかを一か所にまとめておく価値がある。それらを並べると、この出来事の全体像が描き出されるからだ。閾値はマイナス55ミリボルト付近、ピークはプラス30ミリボルト付近、ナトリウムチャネルはスパイク開始からおよそ0から2ミリ秒の間開き、カリウムチャネルはおよそ1から4ミリ秒の間開き、絶対不応期は1から2ミリ秒、そして最も速い線維では伝導速度が秒速120メートルに迫る。

不応期と伝導の矢

すべての活動電位の後、不活性化したナトリウムチャネルは、どれほど強い刺激があってもおよそ1から2ミリ秒は再び開くことができない。この間隔が絶対不応期であり、二つの不可欠な役割を果たす。第一に、ニューロンがどれだけ速く発火できるかに上限を設け、軸索の最大発火率をおよそ500から1000ヘルツのあたりに抑える。第二に、より微妙なことに、活動電位に方向を与える。

スパイクが軸索を伝わっていくとき、そのすぐ後ろの膜の区画は不応状態に残され、そのナトリウムチャネルは一時的に閉じたまま固定される。したがってスパイクは向きを変えて、いま通り過ぎたばかりの領域を再び興奮させることはできない。まだ休んでいて準備の整った膜へと、前進することしかできないのだ。不応期こそが、神経伝導を一方通行にしているものであり、信号があちこちに揺れ動くのではなく、細胞体から終末へと進むことを保証している。

節と節の間を跳ぶ

伝導をより速くするために脊椎動物が進化させた、もう一つの仕掛けがある。それはイカの軸索のゆったりとした伝播を、はるかに速いものへと変える。私たちの軸索の多くはミエリンに包まれている。これは支持を担うグリア細胞によって敷かれた脂質の絶縁鞘であり、その巻きつきはランビエ絞輪と呼ばれる小さな裸の隙間によって、一定間隔で途切れている。

電位依存性ナトリウムチャネルはこれらの絞輪に密集している一方で、ミエリンの下に埋もれた長く伸びた膜の区間は、電気的に沈黙している。膜のあらゆるマイクロメートルに沿って連続して自己を再生する代わりに、活動電位は事実上、一つの絞輪から次の絞輪へと跳ぶ。これは跳躍伝導として知られる伝播の様式で、その名はラテン語のsaltare、すなわち跳ぶに由来する。信号はあらゆる場所ではなく、広く間隔をあけた絞輪でのみ再構築されればよいため、劇的に速く進み、あなたの筋肉を動かす最も速いAアルファ運動線維では、最高速度がおよそ秒速120メートルに達する。これはおよそ時速270マイルにあたり、だからこそあなたは、火傷を意識して感じる前に、熱い鍋から手を引き抜くことができるのだ。

カエルの神経から単一チャネルへ

活動電位の発見は、二十世紀のほぼ全体にまたがる長い弧を描いており、各章がその解像度を鋭くしていった。エイドリアンとルーカスは1912年に、神経全体と粗い記録を用いて、神経における全か無かの法則を確立した。ホジキンとハクスリーは1952年にイカのスパイクを定量化し、1963年にノーベル賞を受賞した。彼らが膜電流をモデル化した方程式はあまりに正確で、その定式化は今日でも教えられ、シミュレートされている。そして1976年、エルヴィン・ネーアーとベルト・ザクマンがパッチクランプ法を発明した。これは単一のイオンチャネルを通る電流を記録できるほど繊細な手法であり、まさにホジキンとハクスリーが推論しながらも一度も見ることのなかった、分子の門そのものだった。その業績は1991年に独自のノーベル賞を獲得し、神経全体から個々の分子までの環を閉じた。

これらすべての臨床的な重みは、この仕組みが壊れたときに鮮明になる。電位依存性ナトリウムチャネルとカリウムチャネルをコードする遺伝子は変異を抱えることがあり、そうなると、チャネル病と呼ばれる興奮性の遺伝性疾患が結果として生じる。特定のナトリウムチャネル変異は、ある種のてんかんや稀な遺伝性の疼痛症候群の基盤となっている。カリウムチャネル変異は、発作性運動失調症や、心筋の再分極の不具合が危険となりうるQT延長型の不整脈に関わっている。ニューロンを発火させるのと同じ物理が、わずかに配線を誤ると、発作や心拍の乱れを生み出しうる。これは、ほんの数ミリ秒のイオンの流れにどれほど多くがかかっているかを思い知らせる、厳粛な事実である。

重要なポイント

活動電位は、長さおよそ1から2ミリ秒の、短い全か無かの電圧スパイクであり、弱まることなく軸索を伝播し、神経系全体の根本的な信号である。それは、膜がマイナス55ミリボルト付近の閾値を越えて押されたときにのみ発火する。その時点で電位依存性ナトリウムチャネルが開き、細胞の内側を静止状態のマイナス70ミリボルトからプラス30ミリボルト付近のピークまで駆動する。その後ナトリウムチャネルは不活性化し、一方でより遅いカリウムチャネルが開き、再分極と短い後過分極を通じて膜を引き戻す。ナトリウムチャネルの不活性化によって生じる1から2ミリ秒の絶対不応期は、発火率をおよそ500から1000ヘルツに抑えるとともに、スパイクをただ一つの方向へ進ませる。一方、ミエリンとランビエ絞輪の間の跳躍伝導は、最も速い信号をおよそ秒速120メートルにまで押し上げる。アラン・ホジキンとアンドリュー・ハクスリーは、プリマスで半ミリメートルのイカの巨大軸索を用いてこのすべてを解明し、1952年にその定量的モデルを発表した。そして1912年のエイドリアンとルーカスから、1976年のネーアーとザクマンによるパッチクランプ記録に至るまでの長い発見の連鎖は、一つの神経インパルスがどのように働くかと、人間の健康がそのミリ秒を正しく刻むことにどれほど依存しているかの、両方を示している。