細胞はどのように食べ物をエネルギーに変えるのか

1937年の夏、シェフィールド大学の生化学教室で、ハンス・クレブスは細かく刻んだハトの胸筋を、ワールブルク検圧計と呼ばれるガラス器具の一群に手作業で送り込んでいた。その筋肉は細かく刻まれ、溶液の中で生きたまま保たれ、さまざまな小さな分子が一つずつ与えられる一方で、装置は筋肉がどれほど速く酸素を消費するかを測定していた。クレブスは、生きた細胞の内部で炭素原子が引き離されていくときにたどる経路を追い求めており、その夏、彼はそれ自体に折り返してくる反応の輪をたどり当てた。化学的なメリーゴーラウンドとも言えるそれを、彼はクエン酸回路と名づけることになる。彼はその内容を論文にまとめ、その秋にEnzymologiaという小さなオランダの学術誌に投稿した。

そのハトの筋肉がしていたのは、あなたがこの文章を読んでいる今まさに、あなたの細胞がしていることとまったく同じだ。今朝食べたパン、あるいはご飯、あるいはコーヒーに入れた一さじの砂糖は、一分子ずつ分解され、使える形のエネルギーへと変換されている。この記事が答えるのは、見かけほど単純ではない問いである。お皿の上の食べ物は、いったいどのようにして、筋肉や神経、そして思考を動かす力になるのか。その答えが、生物学者が細胞呼吸と呼ぶ三部構成のプロセスであり、それは生物学の中でも最も精巧な仕組みの一つなのだ。

一つの細胞の中の三つの段階、三つの住所

細胞呼吸とは、グルコースを酵素によって制御しながら燃焼させることであり、この「燃焼」という言葉は聞こえ以上に文字どおりの意味を持つ。丸太を燃やすことと、細胞の中で糖を燃やすことは、どちらも全体としては同じ化学反応を含んでいる。燃料が酸素と反応し、二酸化炭素と水が出てきて、エネルギーが放出される。違いは制御にある。丸太はそのエネルギーを熱と光として一気に放出するが、それは細胞の内部では役に立たず、危険でもある。そこで細胞は、グルコースを多数の小さく注意深く管理された段階に分けて解体し、各段階をそれぞれ特定の酵素が監督することで、エネルギーを無駄にせず捕らえられるようにしている。

この解体は連続する三つの段階で起こり、それぞれが細胞の異なる区画で進行する。第一段階の解糖は、細胞の内部構造の外側を満たす水っぽい内部、すなわち細胞質基質で起こる。第二段階のクレブス回路は、さらに奥、ミトコンドリアの中心空間であるマトリックスと呼ばれる場所で進む。第三段階にして最も生産性の高い電子伝達は、同じミトコンドリアの内膜にしっかりと取り付けられている。この三つの住所をきちんと区別することが、このプロセス全体を理解する鍵となる。なぜなら、細胞に入ったグルコース分子は、細胞質基質からミトコンドリアへと物理的な道のりをたどり、進むにつれて着々と解体されていくからだ。

炭素六個の糖を真ん中で分割する

旅は解糖から始まる。これは十段階からなる酵素的な経路で、その名前は単に「糖の分割」を意味する。一つのグルコース分子には六個の炭素原子がつながっている。十回の反応を経て、そのそれぞれが固有の酵素によって触媒され、解糖はこの炭素六個の鎖を、ピルビン酸と呼ばれる炭素三個の分子二つに切り分ける。これはすべて細胞質基質の中で、燃料がミトコンドリアに到達する前に起こり、酸素をまったく必要としない。

解糖は1930年代を通じて、グスタフ・エムデン、オットー・マイヤーホフ、ヤクブ・パルナスという三人の研究者によって解明され、彼らの名前は今でも教科書でこの経路に冠せられている。これを注目に値するものにしているのは、その化学だけでなく、まったくもって古いという点である。解糖は生物学で知られている中で最も古く、最も普遍的なエネルギー産生経路であり、細菌からシロナガスクジラまで、ほとんどあらゆる生物に見られる。それはほぼ間違いなく、地球の大気に酸素が現れるよりも前にさかのぼるものであり、だからこそ酸素がまったくなくても問題なく進行できる。この経路は、始めに細胞にわずかなエネルギーの投資を強いるが、その後それを利息つきで返してくれる。グルコース一個あたり二分子のATPというささやかな純利益と、後で大いに重要になることになるNADHと呼ばれる電子運搬体の対をもたらすのだ。

ミトコンドリアの壁を渡る橋

解糖の終わりに、細胞は細胞質基質に二分子のピルビン酸を抱えており、それを消費することになるクレブス回路はミトコンドリアの内部で進む。両者の間には、短いが決定的なつなぎの反応があり、しばしば橋渡し段階と呼ばれる。それぞれのピルビン酸はミトコンドリア内膜を越えてマトリックスへと運ばれる。内部に入ると、炭素原子の一つが取り除かれて二酸化炭素として去り、残った炭素二個の断片が補酵素Aと呼ばれる運搬分子に結合される。

この接合の産物がアセチルCoAであり、これは特に注目するに値する。なぜならそれは、燃料がクレブス回路へと入るための普遍的な入り口だからだ。ここにたどり着くのはグルコースだけではない。脂肪やタンパク質も、体がエネルギーのためにそれらを燃やすときには、同じくアセチルCoAに分解されて同じ回路に送り込まれる。言い換えれば、橋渡し段階は、複数の燃料源が一つの共通の経路へと合流する化学的な漏斗のようなものであり、その過程でもう一分子のNADHも捕らえている。

炭素の輪を巡る八つの段階

いよいよ燃料は、クレブスがハトの筋肉でたどり当てたあの回路に入る。クレブス回路は、クエン酸回路とも呼ばれ、ミトコンドリアのマトリックス内部でアセチルCoAの酸化を完了させる、八つの酵素反応からなる閉じた輪である。「輪」という言葉は正確だ。回路は、炭素二個のアセチル基を炭素四個の分子に結合させて炭素六個の分子をつくることから始まり、さらに六つの段階を経てぐるりと回って戻り、出発点だった炭素四個の分子を再生する。それが次のアセチルCoAを受け取り、もう一度回る準備が整うのだ。

一周するごとに、回路はいくつものことを同時に成し遂げる。二分子の二酸化炭素を放出し、これがグルコースの残りの炭素がついに老廃物として細胞を去り、やがて吐き出されることになる場所である。三分子のNADHと、近縁の運搬体であるFADH₂を一分子捕らえ、そのどちらもが高エネルギーの電子を積み込んでいる。そして一分子のGTPを生成する。これはATPの近い親戚で、細胞はそれをたやすくATP自体に変換する。もともとのグルコースはそれぞれ二つのピルビン酸に分割され、各ピルビン酸が一つのアセチルCoAになるため、回路はグルコース一分子につき二周し、これらすべての産出量を倍にする。

真の発電所、電子とプロトンと回転するモーター

ここまでで、細胞が直接使えるATPはごくわずかしか生み出していない。ほんの一握りの分子だけだ。見返りの大部分は最終段階でやってくるのであり、それは間接的で、本当に美しい仕組みによって働く。解糖、橋渡し段階、クレブス回路の間に蓄積されたNADHとFADH₂のあの運搬体すべてが、いまミトコンドリア内膜に到達し、その膜に埋め込まれた四つの大きなタンパク質複合体の連鎖に、自らの高エネルギー電子を手渡す。

電子が連鎖を下っていくにつれ、一連の段差を水が落ちていくように一つの複合体から次へと落ちていくと、放出されるエネルギーが、プロトン（水素イオン）をマトリックスから外へ、狭い膜間腔へと汲み出すために使われる。これが電気化学的勾配、すなわち膜を挟んだプロトン濃度の急な差を築き上げ、ダムの背後に蓄えられた水がエネルギーを蓄えるのとよく似た形でエネルギーを貯える。やがてプロトンは、一つの通路を通ってマトリックスへとなだれ込んで戻る。その通路こそATP合成酵素と呼ばれる驚くべき分子のタービンで、プロトンが通り抜けるときに物理的に回転し、その回転を使ってリン酸基をADPに付加し、ATPを大量に製造する。プロトン勾配をATP産生に結びつけるこの仕組みは化学浸透と呼ばれ、電子鎖のいちばん最後では、酸素が最終的な電子受容体となり、使い終わった電子およびプロトンと結合して水を形成する。これこそ、あなたが呼吸しなければならない正確な理由である。体内における酸素の唯一の不可欠な役目は、この鎖の最下部に陣取って電子を受け取り、組み立てラインの全体を動かし続けることなのだ。

正直に得点を合計する

では、一つのグルコース分子は最終的にどれほどのエネルギーを生み出すのか。古い教科書はしばしば36あるいは38ATPというきれいな数字を挙げていたが、正直で現代的な計算では、好気的条件下でグルコース一個あたりおよそ30から32ATPとされている。プロトン勾配の一部が漏れて失われるうえ、電子をミトコンドリアへと送り込むこと自体に小さなコストがかかるからだ。その合計のうち、解糖が約2、クレブス回路が約2を寄与し、電子伝達の段階、すなわち酸化的リン酸化の過程が残りの26から28を寄与する。これらの数字が教える教訓は厳然としている。最初の二段階は、その化学的なドラマのすべてにもかかわらず、エネルギーのほんのわずかしか生み出さない。圧倒的な大部分は、内膜の上で回転するモーターによって生み出されるのであり、だからこそ酸素とミトコンドリアがこれほど重要なのだ。

ここで多くの学生をつまずかせる混同を、はっきりさせておく価値がある。「呼吸」という言葉には、はっきりと異なる二つの意味がある。息をすることは、空気を肺へ出し入れする筋肉の運動であり、胸が上下する動きである。細胞呼吸は、ミトコンドリアの奥深くで起こるグルコースの酵素的な燃焼である。この二つはつながっている。息をすることが細胞呼吸の必要とする酸素を届け、それが生み出す二酸化炭素を取り除くからだ。しかし両者は同じものではない。生物学者が呼吸というとき、ふつう意味されるのはこの分子レベルのプロセスのほうである。

酸素が尽きたとき何が起こるか

電子伝達鎖の全体が最終的な受容体として酸素に依存しているため、酸素を取り除くと、好気的な機構全体が停止する。クレブス回路は止まり、ATP合成酵素は回転をやめ、細胞はエネルギー供給の大部分へのアクセスを失う。それでも、細胞質基質にあるあの古い経路、解糖は動き続けることができ、グルコース一個あたり2ATPをなお絞り出せる。ただしそれは、解糖が原料として必要とするNAD⁺と呼ばれる分子を、細胞が再生し続けられる場合に限られる。

発酵こそ、まさにこれを成し遂げる仕掛けである。電子の行き場が他にないので、細胞はそれらをピルビン酸へと戻し、解糖が続けるためにどうしても必要なNAD⁺を解放する。激しいダッシュのさなか、肺が酸素を十分に速く供給できないとき、あなたの筋肉の中では、これが乳酸を生み出す。あの疲労の灼けるような感覚に結びつく蓄積物だ。酵母では、同じ緊急の手立てが代わりにエタノールと二酸化炭素を生み出し、それが醸造とパン作りの化学的な基盤のすべてである。パンの中の気泡もビールの中のアルコールも、どちらも酵母細胞が酸素なしで静かに解糖を進めている産物なのだ。

一枚の図の背後にある七つのノーベル賞

どの生物学の教科書にもある細胞呼吸のすっきりとした図は、ほぼ一世紀にわたる骨の折れる研究と、およそ七つのノーベル賞の上に成り立っている。その物語は、ルイ・パスツールによる十九世紀の発酵研究から、1930年代のクレブスとそのハトの筋肉を経て、1994年のジョン・ウォーカーによるATP合成酵素の原子分解能の結晶構造にまで及ぶ。それによってついに科学者たちは、その分子モーターが回る様子を目にすることができた。その歴史のある一章は、科学が実際にどのように営まれるかについて、とりわけ示唆に富む。1961年、ピーター・ミッチェルはNatureに一つの提案を発表し、ATP合成は膜を挟んだプロトン勾配に結びついていると論じた。これが先に述べた化学浸透の考えである。この分野の大半は、それを奇妙で直感に反するものとして、十年近くも拒んだ。それでも1978年までには証拠が圧倒的なまでに積み上がり、ミッチェルは単独の受賞者としてノーベル化学賞を授与された。かつてはほとんど異端のように見えた考えの、ひとつの正当化である。細胞がどのようにエネルギーをつくるかという現代的な描像は、完成した形で天から授けられたわけではない。それは何世代にもわたって、議論を通じて存在へと押し上げられていったのだ。

重要なポイント

細胞呼吸とは、グルコースを二酸化炭素と水へと制御しながら三段階で燃焼させることであり、グルコース一分子あたりおよそ30から32ATPを生み出す。それは、炭素六個の糖を酸素を必要とせずに細胞質基質の中で二つのピルビン酸へと分割する解糖から始まり、ピルビン酸を普遍的な燃料の入り口であるアセチルCoAへと変換する橋渡し段階を経て、ミトコンドリアのマトリックスで八段階のクレブス回路を回し、そこでは一周ごとに二分子の二酸化炭素が放出されて電子運搬体NADHとFADH₂が積み込まれ、最後にミトコンドリア内膜での電子伝達で締めくくられる。そこでは、これらの運搬体が四つのタンパク質複合体の連鎖へと電子を送り込み、その連鎖がプロトンを汲み出して勾配を築き、ATP合成酵素が化学浸透を通じてその勾配を利用して細胞のATPの大部分を製造し、酸素が不可欠な最終的な電子受容体として働く。エネルギーの大部分は、最初の二段階ではなく、この最後の酸化的段階から来る。だからこそ私たちはそもそも呼吸をするのだ。酸素がないときには、発酵が解糖を単独で何とか動かし続け、筋肉では乳酸を、酵母ではエタノールを生み出す。そして、しばしば単なる息をすることと混同されるこの教科書的な描像の全体は、かつては拒まれたミッチェルの化学浸透仮説と、およそ七つのノーベル賞によって戴冠された、一世紀にわたる研究を通じて組み立てられたのである。