I messaggeri chimici del tuo cervello: una guida ai neurotrasmettitori

In un tranquillo laboratorio di farmacologia dell'Università di Lund, in Svezia, intorno al 1957, un ricercatore di nome Arvid Carlsson osservava dei conigli. Agli animali era stata somministrata la reserpina, un farmaco che li lasciava rigidi e quasi immobili, accasciati dove si trovavano. Poi Carlsson somministrò loro un composto chiamato L-DOPA, e nel giro di poco tempo i conigli si mossero, sollevarono la testa e ricominciarono a camminare. Alla maggior parte degli osservatori sarebbe potuta sembrare una piccola curiosità della farmacologia animale. Per Carlsson, era la prova di un'idea radicale: che una piccola molecola chiamata dopamina, fino a quel momento liquidata come un semplice anello intermedio nella chimica del corpo, fosse in realtà un messaggero che il cervello usava per parlare a se stesso.

Quell'osservazione contribuì a ridisegnare l'intera mappa chimica del cervello e, decenni più tardi, valse a Carlsson una parte del Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina del 2000. Ma fu solo un episodio di una storia investigativa molto più lunga, estesa lungo gran parte del ventesimo secolo, in cui i biologi capirono come miliardi di neuroni coordinino tutto ciò che proviamo, ricordiamo e facciamo. La risposta si rivelò sorprendentemente ordinata. Anziché un caotico brodo chimico, il cervello funziona in gran parte grazie a una manciata di sistemi di segnalazione ben definiti. Questo articolo passa in rassegna quei sistemi, ciò che ciascuno di essi fa e come siamo arrivati a conoscerli.

Come un neurone parla a quello successivo

Un neurone è una cellula elettrica, ma lo spazio tra un neurone e il successivo, la sinapsi, è un ponte chimico. Quando un segnale elettrico raggiunge l'estremità di un neurone, innesca il rilascio in quello spazio di un messaggero chimico chiamato neurotrasmettitore. La molecola lo attraversa, si lega alle proteine recettoriali sulla cellula ricevente e o spinge quella cellula a generare un proprio segnale o la trattiene. Poi il messaggio deve essere rimosso rapidamente, in modo che la sinapsi sia pronta per l'impulso successivo.

I recettori si presentano in due grandi varietà, e la distinzione è importante per comprendere ciò che segue. I recettori ionotropici sono essi stessi dei canali: quando il neurotrasmettitore si lega, si apre un poro e gli ioni si precipitano attraverso di esso, producendo un effetto rapido e breve, misurato in millesimi di secondo. I recettori metabotropici agiscono in modo più lento e indiretto, innescando una catena di reazioni chimiche all'interno della cellula ricevente che può modellarne il comportamento più a lungo. La maggior parte dei neurotrasmettitori agisce su un misto di entrambi i tipi, e questo è in parte il motivo per cui una singola molecola può avere effetti così vari a seconda di dove sta lavorando nel cervello e di quali recettori siano presenti.

La prova che le sinapsi siano davvero chimiche venne da un celebre esperimento a cui torneremo tra poco. Per ora, il punto chiave è che questo passaggio di consegne chimico è l'operazione fondamentale che il cervello ripete migliaia di miliardi di volte al secondo, e l'intero vocabolario di quel passaggio si riduce a un piccolo numero di molecole.

Glutammato e GABA, l'acceleratore e il freno del cervello

Se vuoi capire il traffico elettrico quotidiano del cervello, parti da due molecole che fanno la maggior parte del lavoro pesante. La prima è il glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio del cervello. Il glutammato è l'acceleratore: quando si lega a un neurone ricevente, spinge quella cellula a generare un segnale. Trasporta circa l'80 per cento della trasmissione eccitatoria rapida nella corteccia e nell'ippocampo, le regioni centrali per la percezione, il pensiero e la memoria. Il glutammato agisce su recettori ionotropici noti come recettori AMPA e NMDA, che aprono direttamente i canali ionici, e su una famiglia di recettori metabotropici denominati da mGluR1 a mGluR8. Poiché il glutammato è così abbondante e così eccitatorio, il cervello deve eliminarlo in modo efficiente, e cellule di supporto specializzate chiamate astrociti sono dotate di trasportatori che lo estraggono dalla fessura sinaptica.

La controparte naturale è il GABA, abbreviazione di acido gamma-amminobutirrico, il principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello. Se il glutammato è l'acceleratore, il GABA è il freno: zittisce i neuroni e impedisce all'attività di degenerare in un'eccitazione incontrollata. Il GABA è impiegato in circa il 20 per cento delle sinapsi corticali, in gran parte da neuroni inibitori specializzati come gli interneuroni a parvalbumina e a somatostatina, che tengono sotto controllo i circuiti locali. C'è un'elegante relazione chimica tra le due molecole, perché il GABA viene sintetizzato direttamente dal glutammato grazie a un enzima chiamato glutammato decarbossilasi. In pratica, il cervello prende il suo principale trasmettitore eccitatorio e ne converte una parte nel suo principale trasmettitore inibitorio. Il GABA agisce sui recettori GABA-A, che sono canali ionotropici del cloro, e sui più lenti recettori metabotropici GABA-B.

Insieme queste due molecole definiscono l'equilibrio elettrico di base del cervello. Eccitazione e inibizione devono essere mantenute in un attento equilibrio, e molti disturbi, dall'epilessia all'ansia, possono essere compresi in parte in termini di quell'equilibrio che pende da un lato o dall'altro.

I quattro modulatori che regolano l'intero cervello

Il glutammato e il GABA si occupano della rapida segnalazione punto a punto, ma altri quattro sistemi funzionano in modo diverso. Sono le monoammine modulatorie: acetilcolina, dopamina, serotonina e noradrenalina. Anziché limitarsi ad accendere o spegnere i neuroni, regolano lo stato complessivo del cervello, modulando l'attenzione, il controllo motorio, la ricompensa, l'umore e l'eccitazione. Si comportano meno come un filo che trasporta un singolo messaggio e più come un dimmer o una manopola del volume applicata a intere regioni in una volta sola.

Ciò che è notevole è quanto pochi neuroni siano coinvolti. Ciascuno di questi sistemi origina da un piccolo gruppo specializzato di cellule nel profondo del cervello e, da quelle minuscole origini, le loro fibre si diramano attraverso quasi l'intera corteccia. La dopamina proviene principalmente da due regioni del mesencefalo, la substantia nigra e l'area tegmentale ventrale. La serotonina nasce nei nuclei del rafe del tronco encefalico. La noradrenalina proviene da una struttura del ponte chiamata locus coeruleus. E l'acetilcolina che raggiunge la corteccia proviene in gran parte da una regione del prosencefalo basale chiamata nucleo basale di Meynert. Qualche migliaio di cellule in ciascun caso finisce per plasmare l'attività di miliardi di neuroni. Questa architettura, una piccola sorgente che trasmette su vasta scala, è esattamente ciò che progetteresti se volessi che una manciata di segnali stabilisse lo stato d'animo e la prontezza dell'intero sistema.

L'acetilcolina e il primo sguardo sulla chimica del cervello

La storia di questi sistemi inizia propriamente con l'acetilcolina, il primo neurotrasmettitore chimico mai identificato. Nel 1921, un farmacologo di nome Otto Loewi eseguì a Graz, in Austria, un esperimento che, a suo dire, gli era venuto in sogno. Mantenne in vita due cuori di rana in vasche separate, uno ancora collegato al suo nervo vago. Quando stimolò quel nervo, il cuore rallentò, e il liquido che lo bagnava, una volta trasferito, rallentò ora anche il secondo cuore. Qualcosa di chimico era stato rilasciato dal nervo. Loewi chiamò la sostanza sconosciuta Vagusstoff, dal tedesco "sostanza del vago", e venne in seguito identificata come acetilcolina. Quel singolo esperimento dimostrò che i nervi comunicano per via chimica, e non soltanto elettrica, e gettò le basi per tutto ciò che seguì.

Nel cervello, l'acetilcolina governa due importanti sistemi centrali. Uno si proietta dal nucleo basale di Meynert alla corteccia ed è centrale per l'attenzione. L'altro, un sistema pontomesencefalico, si proietta verso il talamo e la corteccia ed è legato all'eccitazione e allo stato onirico del sonno REM. Al di fuori del cervello, l'acetilcolina svolge un lavoro decisamente fisico: è la molecola che i nervi usano per comandare i muscoli a livello della giunzione neuromuscolare, e trasporta i segnali attraverso i gangli autonomici che regolano gli organi interni del corpo. Lo stesso messaggero che ti aiuta a concentrarti dice anche al tuo bicipite di contrarsi.

Dopamina, serotonina e noradrenalina, i grandi diffusori

Questo ci riporta ai conigli di Carlsson. Per anni la dopamina era stata trattata come nulla più di un intermedio chimico, una tappa lungo il percorso per produrre altre molecole. La dimostrazione di Carlsson alla fine degli anni Cinquanta, secondo cui la rigidità indotta dalla reserpina poteva essere invertita dal precursore della dopamina L-DOPA, affermò la dopamina come neurotrasmettitore a tutti gli effetti. Il beneficio medico arrivò rapidamente. Riconoscendo che la rigidità dei suoi conigli somigliava ai sintomi del morbo di Parkinson, i ricercatori collegarono i punti, e nel 1961 Birkmayer e Hornykiewicz tradussero quell'intuizione nella terapia con L-DOPA per i pazienti affetti da Parkinson, un trattamento ancora oggi in uso. Le proiezioni della dopamina dalla substantia nigra e dall'area tegmentale ventrale guidano sia il controllo motorio fine sia i segnali di ricompensa del cervello, ed è per questo che il suo malfunzionamento compare in condizioni tanto diverse quanto il morbo di Parkinson e la dipendenza.

Gli altri due diffusori gettano le loro reti ancora più ampiamente. La serotonina origina nei nuclei del rafe del tronco encefalico e si proietta quasi ovunque: corteccia, sistema limbico, talamo, ipotalamo e fino al midollo spinale. È associata all'umore e a un'ampia gamma di funzioni regolatorie, il che aiuta a spiegare perché i farmaci che agiscono sulla serotonina siano centrali nel trattamento della depressione. La noradrenalina proviene dal locus coeruleus, una struttura che contiene soltanto circa 1.500 neuroni per lato, eppure questo minuscolo nucleo è la principale fonte noradrenergica del cervello e si proietta in tutto il mantello corticale, dove governa l'eccitazione e la vigilanza. L'economia del progetto è sorprendente: un gruppo che potresti perdere in un chicco di riso stabilisce lo stato di veglia dell'intero prosencefalo.

Ottant'anni per mappare la chimica

Vale la pena soffermarsi su quanto tempo ci sia voluto per comporre questo quadro, perché è un promemoria del fatto che persino la nostra comprensione più basilare del cervello è recente e conquistata a fatica. La chimica si è messa insieme nell'arco di circa otto decenni. Loewi dimostrò la trasmissione chimica nel 1921. Nel 1952, il fisiologo Bernard Katz quantificò come i neurotrasmettitori vengano effettivamente rilasciati, mostrando che escono in pacchetti discreti anziché in un flusso continuo. Carlsson riscattò la dopamina dall'oscurità alla fine degli anni Cinquanta, e Birkmayer e Hornykiewicz trasformarono quella scoperta in una vera terapia entro il 1961. L'arco raggiunse una chiusura simbolica nel 2000, quando Carlsson condivise il Premio Nobel con Paul Greengard ed Eric Kandel per un lavoro che chiarì come questi segnali chimici siano alla base del movimento, della ricompensa e delle basi cellulari della memoria stessa.

Alcuni numeri fissano la scala di questi sistemi e vale la pena tenerli a mente. Il glutammato opera in circa l'80 per cento delle sinapsi corticali e il GABA in circa il 20 per cento. Il locus coeruleus contiene circa 1.500 neuroni noradrenergici per lato, mentre la substantia nigra ne contiene nell'ordine di 400.000 di neuroni dopaminergici per lato alla nascita. E una cifra tende a sorprendere le persone: sebbene la serotonina sia famosa come sostanza chimica del cervello, circa il 90 per cento della serotonina del corpo si trova in realtà nell'intestino, dove aiuta a regolare la digestione. Le molecole di segnalazione del cervello, si scopre, raramente restano confinate al cervello.

Punti chiave

Il cervello non funziona grazie al caos, ma a una manciata di sistemi chimici ben definiti, e comprenderli ti offre una mappa pratica di come i neuroni coordinino tutto ciò che fai. Due cavalli da tiro dominano la segnalazione rapida: il glutammato come principale trasmettitore eccitatorio, che trasporta circa l'80 per cento dell'eccitazione corticale attraverso i recettori AMPA, NMDA e metabotropici, e il GABA, sintetizzato dal glutammato grazie alla glutammato decarbossilasi, che fornisce l'inibizione in circa il 20 per cento delle sinapsi e mantiene l'attività in equilibrio. Sovrapposte a queste ci sono quattro monoammine modulatorie che trasmettono da minuscoli nuclei nel profondo del cervello all'intera corteccia: l'acetilcolina, il primo trasmettitore identificato attraverso l'esperimento del cuore di rana di Otto Loewi del 1921, che governa l'attenzione e il controllo muscolare; la dopamina, affermata come vero trasmettitore da Arvid Carlsson alla fine degli anni Cinquanta e centrale per il movimento e la ricompensa, la cui scoperta ha portato alla terapia con L-DOPA per il morbo di Parkinson nel 1961; la serotonina, che si leva dai nuclei del rafe per plasmare l'umore e la regolazione pur risiedendo per lo più nell'intestino; e la noradrenalina, trasmessa dai circa 1.500 neuroni del locus coeruleus per stabilire l'eccitazione. Costruito con pazienza tra l'esperimento di Loewi del 1921 e il Premio Nobel del 2000 condiviso da Carlsson, Greengard e Kandel, questo quadro a sei sistemi resta il fondamento per comprendere come funziona il cervello e come i farmaci che ne curano i disturbi svolgano il loro compito.