Cosa fa lo stress cronico al tuo cervello

Montreal, 1935. Hans Selye, un giovane endocrinologo della McGill University, percorre la sua stanza degli animali portando un vassoio di siringhe di vetro. Ogni ratto deve ricevere un irritante diverso: un estratto ovarico grezzo da un lotto, formalina da un altro, una semplice esposizione al freddo per un terzo gruppo. Selye si aspettava che le diverse sostanze chimiche producessero danni diversi. Invece, quando settimane dopo aprì gli animali, continuò a trovare le stesse tre cose in una gabbia dopo l'altra, indipendentemente da ciò che aveva iniettato. Le ghiandole surrenali erano ingrossate, il timo e il tessuto linfatico si erano rimpiccioliti, e la mucosa dello stomaco era ulcerata. Una triade, identica tra tutti gli irritanti.

Quella triade che si ripeteva fu il seme di un'idea, e la parola che Selye scelse infine per descriverla, presa in prestito dalla fisica e dall'ingegneria, non significava ancora ciò che significa oggi. Si fermò su "stress", e nei decenni successivi divenne la metafora medica dominante del ventesimo secolo. L'enigma posto dai suoi ratti è quello a cui questo articolo risponde: se un'unica risposta corporea coordinata è pronta ad affrontare qualunque sfida, perché quella stessa risposta, protratta troppo a lungo, finisce per corrodere proprio l'organo che la controlla?

Una risposta generale a quasi ogni sfida

L'affermazione centrale di Selye, che lui chiamò sindrome generale di adattamento, era che il corpo affronta una sfida prolungata con una risposta stereotipata a cui non importa molto della natura specifica della minaccia. La divise in tre fasi. La prima è l'allarme, la mobilitazione immediata del sistema nervoso simpatico e dei circuiti ormonali dello stress entro pochi secondi o minuti dalla comparsa di una minaccia. La seconda è la resistenza, uno stato di adattamento prolungato che si mantiene se lo stressore continua, durante il quale il corpo opera a un livello di riferimento più elevato e regge. La terza fase è l'esaurimento, che arriva solo se lo stressore persiste oltre il punto in cui i sistemi adattivi riescono a tenere il passo, e il meccanismo che proteggeva l'organismo comincia a cedere.

Il punto cruciale e spesso trascurato è che le prime due fasi non sono patologia. Sono il corpo che funziona come è progettato. Il pericolo, e l'intera preoccupazione clinica del campo nato dal lavoro di Selye, risiede in quella terza fase, in un'attivazione prolungata o ripetuta senza tregua che supera la capacità del sistema di recuperare. Per capire perché l'esaurimento danneggia in particolare il cervello, bisogna seguire la cascata ormonale che guida l'intera sequenza.

Dalla minaccia all'ormone in quattro passaggi

Il motore ormonale della risposta allo stress è una staffetta chiamata asse HPA, dal nome delle sue tre stazioni: l'ipotalamo, l'ipofisi e le ghiandole surrenali. Funziona come una cascata in quattro passaggi, e vale la pena seguirne la logica con attenzione, perché ogni conseguenza più avanti nella storia ne dipende.

Uno stressore, che si tratti di una lesione fisica o di una preoccupazione puramente psicologica, viene registrato in un piccolo gruppo di cellule chiamato nucleo paraventricolare dell'ipotalamo. Queste cellule rilasciano una molecola di segnalazione, l'ormone di rilascio della corticotropina (CRH), in un insieme privato di vasi sanguigni, il sistema portale ipofisario, che collega l'ipotalamo direttamente all'ipofisi situata appena sotto di esso. Il CRH stimola l'ipofisi anteriore a rilasciare un secondo ormone, l'ormone adrenocorticotropo (ACTH), questa volta nel flusso sanguigno generale. L'ACTH scende fino alla corteccia surrenale, lo strato esterno delle piccole ghiandole poste sopra ciascun rene, e le ordina di rilasciare l'ormone al centro di tutta questa storia: il cortisolo.

Il cortisolo è ciò per cui la cascata esiste. È uno steroide, il che significa che è liposolubile e può attraversare le membrane cellulari in tutto il corpo, e soprattutto può attraversare la barriera ematoencefalica e agire direttamente sui neuroni. Quella singola proprietà, la sua capacità di raggiungere il cervello, è il motivo per cui un ormone prodotto da una ghiandola vicino ai reni finisce per rimodellare memoria, umore e attenzione.

Il freno del cervello, e perché si consuma

Un sistema che sapesse solo accendersi sarebbe letale. L'asse HPA è dotato di un interruttore di spegnimento integrato, e capire quell'interruttore è la chiave per comprendere il danno cronico. Quando il cortisolo raggiunge il cervello, si lega a recettori all'interno dei neuroni in tre punti che contano: la corteccia prefrontale, il nucleo paraventricolare che ha avviato la cascata, e soprattutto l'ippocampo, la struttura a forma di cavalluccio marino essenziale per la formazione di nuovi ricordi.

Il legame nell'ippocampo e nel nucleo paraventricolare dice al sistema di fermarsi. Il cortisolo, in pratica, riferisce al quartier generale e ordina una riduzione dell'ulteriore rilascio di CRH e ACTH, così che, man mano che il cortisolo sale, sopprime proprio i segnali che lo hanno prodotto. Questo è il feedback negativo, lo stesso principio ingegneristico di un termostato che spegne la caldaia una volta che la stanza è calda. L'ippocampo è il sensore più importante in quel circuito, la struttura che legge i livelli di cortisolo e applica il freno.

Ecco l'asimmetria crudele al cuore dello stress cronico. L'ippocampo è sia il freno del sistema sia la regione cerebrale più vulnerabile a ciò che frena. I neuroni che contengono l'interruttore di spegnimento sono densamente pieni di recettori per il cortisolo, ed è proprio questo che li rende così esposti quando il cortisolo resta alto troppo a lungo. Quando il freno stesso è danneggiato, smette di esercitare pressione, l'asse gira meno frenato, il cortisolo sale ancora più in alto, e l'ippocampo viene danneggiato ulteriormente. Un circuito di feedback pensato per autolimitarsi può, sotto carico cronico, diventare autoamplificante.

Perché un breve picco di stress ti fa bene

Prima di catalogare il danno, vale la pena essere precisi sul motivo per cui esiste tutto questo apparato, perché la risposta allo stress è, nel breve periodo, un elegante pezzo di ingegneria della sopravvivenza. Di fronte a una minaccia acuta, il cortisolo e il suo partner più rapido, l'adrenalina, fanno esattamente ciò di cui un animale in pericolo ha bisogno. Il cortisolo mobilita il glucosio dal fegato, inondando il flusso sanguigno di carburante immediatamente utilizzabile per muscoli e cervello. La pressione sanguigna sale così che l'ossigeno raggiunga i tessuti al lavoro. L'attenzione si affina, spinta in parte dalle proiezioni noradrenergiche di un piccolo nucleo del tronco encefalico chiamato locus coeruleus, che funge da amplificatore di vigilanza del cervello. Persino il sistema immunitario riceve un breve potenziamento nella sorveglianza, sensatamente predisposto ad affrontare le ferite che una lotta o una fuga potrebbero comportare.

Questo è l'allarme e la resistenza di Selye in azione, e non c'è nulla di sbagliato. Un organismo incapace di mettere in atto questa risposta sarebbe in balia di ogni predatore e di ogni infezione. Il problema non è mai la risposta acuta in sé. Il problema è lo stesso ormone, secreto alla stessa intensità, mantenuto per settimane e mesi quando nessun predatore è realmente presente, quando la minaccia è una casella di posta ostile o una paura finanziaria cronica da cui il corpo non può fuggire. Il meccanismo è identico; cambia solo la durata, e la durata è tutto.

L'anatomia del carico allostatico

Il neuroscienziato Bruce McEwen ha dato al campo il concetto di cui aveva bisogno per ragionare con chiarezza su questo costo. In un saggio influente sul New England Journal of Medicine del 1998, ha formalizzato l'idea di carico allostatico, il prezzo cumulativo di usura che il corpo paga per accendere e spegnere ripetutamente i suoi sistemi dello stress e tenerli elevati. L'allostasi significa raggiungere la stabilità attraverso il cambiamento, il continuo aggiustamento dei livelli di riferimento per soddisfare le richieste; il carico allostatico è il conto che arriva quando gli aggiustamenti non riescono mai a ripristinarsi del tutto.

Ciò che un cortisolo cronicamente elevato fa al cervello è ormai mappato ragionevolmente bene, e i cambiamenti sono strutturali, non semplicemente chimici. Nell'ippocampo, l'elaborata ramificazione dei neuroni (i loro dendriti) si ritrae, un processo chiamato atrofia dendritica, e la nascita di nuovi neuroni, la neurogenesi di cui l'ippocampo adulto è altrimenti capace, viene soppressa. Anche la corteccia prefrontale, sede del giudizio, della pianificazione e del controllo degli impulsi, si ritrae. L'amigdala, il centro di rilevamento delle minacce del cervello, si muove nella direzione opposta e diventa più grande e più reattiva, un cambiamento chiamato ipertrofia. L'effetto netto è un cervello orientato verso la paura e la reattività e indebolito proprio nelle regioni che altrimenti lo regolerebbero, con la struttura della memoria e del freno che si rimpicciolisce mentre il campanello d'allarme suona più forte.

Il danno non è confinato al cranio. Il carico allostatico si manifesta anche come disregolazione immunitaria, deposito di grasso viscerale attorno agli organi addominali ed elevato rischio cardiovascolare, motivo per cui lo stress cronico è un autentico contributore alle malattie cardiache e non solo un modo di dire.

Una tribù di babbuini e uno studio su gemelli in ospedale

Due filoni di evidenze hanno dato a questo quadro la sua forma moderna. Il neuroscienziato Robert Sapolsky ha trascorso decenni, a partire dalla fine degli anni Settanta, seguendo una tribù di babbuini oliva nel Serengeti, usando la gerarchia sociale della tribù come esperimento naturale sullo stress cronico. I babbuini selvatici in una tribù stabile trascorrono solo poche ore al giorno a cercare cibo e il resto del tempo, nella memorabile formulazione di Sapolsky, a generare stress sociale gli uni per gli altri, il che li rende un modello insolitamente buono per lo stress cronico psicologico e legato allo status che affligge gli esseri umani. La sua sintesi divulgativa, Why Zebras Don't Get Ulcers (1994), ha dato a un vasto pubblico la distinzione centrale su cui poggia questo articolo. Una zebra che fugge da un leone mette in atto un'enorme risposta acuta allo stress e poi, una volta sopravvissuta, torna a pascolare con il cortisolo che ritorna ai valori di base. Un essere umano che si rode per mesi a causa di una minaccia che non si concretizza mai fisicamente tiene la risposta accesa, e ne paga il prezzo.

Il caso del disturbo da stress post-traumatico mostra che la relazione tra cortisolo e danno è più sottile di "più stress, più cortisolo". Il PTSD presenta un profilo HPA atipico, con un cortisolo basale spesso basso o normale anziché alto, abbinato a un feedback negativo potenziato, un'amigdala iperattiva e, nei casi conclamati, un volume ippocampale ridotto. La lettura ovvia sarebbe che il trauma rimpicciolisca l'ippocampo, ma uno studio accurato di Gilbertson e colleghi nel 2002 ha complicato questa storia. Hanno esaminato coppie di gemelli identici in cui uno aveva avuto un'esposizione al combattimento e l'altro no, e hanno scoperto che un volume ippocampale minore si associava ai sintomi del gemello esposto al trauma anche nel suo co-gemello non esposto, suggerendo che un ippocampo più piccolo sia in parte un fattore di rischio preesistente piuttosto che puramente una cicatrice lasciata dal trauma stesso. La causalità, in altre parole, può andare in entrambe le direzioni.

Leggere il cortisolo correttamente: la curva giornaliera

Un'ultima precisazione mette in guardia da un equivoco comune. Il cortisolo non è semplicemente un ormone dello stress che resta a zero finché non compare il pericolo. Segue un forte ritmo giornaliero proprio, indipendente da qualsiasi stressore. I livelli aumentano nei primi trenta minuti dopo il risveglio, un picco affidabile noto come risposta del cortisolo al risveglio che aiuta a mobilitare il corpo per la giornata, poi calano costantemente nel corso del pomeriggio e della sera fino a un punto minimo attorno a mezzanotte. Le risposte acute allo stress si sovrappongono a questa curva anziché sostituirla. La conseguenza pratica è che una singola misurazione del cortisolo non significa quasi nulla senza conoscere l'ora in cui è stata effettuata, poiché un valore che indica un funzionamento sano alle 7 del mattino sarebbe allarmante alle 23. Leggere un valore di cortisolo senza tener conto dell'orologio è, come dicono i ricercatori, un errore categoriale.

Punti chiave

La storia iniziata con i ratti stranamente identici di Selye nel 1935 si risolve in un quadro coerente: il corpo affronta la sfida attraverso una sindrome generale di adattamento fatta di allarme, resistenza ed esaurimento, guidata dalla cascata HPA in quattro passaggi che corre dal CRH nel nucleo paraventricolare ipotalamico all'ACTH nell'ipofisi anteriore al cortisolo dalla corteccia surrenale, con il feedback negativo applicato principalmente attraverso i recettori del cortisolo nell'ippocampo e nella corteccia prefrontale. Lo stress acuto è autenticamente adattivo, mobilita carburante e affina l'attenzione, e il danno deriva solo da un'attivazione prolungata o ripetuta, che McEwen ha chiamato carico allostatico nel 1998 e che si manifesta come atrofia dendritica ippocampale e neurogenesi soppressa, ritrazione prefrontale, ipertrofia dell'amigdala e un reale costo cardiovascolare. Poiché l'ippocampo è sia il freno del sistema sia il suo bersaglio più vulnerabile, lo stress cronico può diventare autoamplificante; i babbuini di Sapolsky e il suo Why Zebras Don't Get Ulcers hanno dato a questa distinzione tra acuto e cronico la sua forma duratura, il lavoro sui gemelli con PTSD ci ricorda che causa ed effetto possono andare in entrambe le direzioni, e il forte ritmo giornaliero del cortisolo significa che nessuna sua singola misurazione può essere interpretata senza conoscere l'ora.