Cosa fa la malattia di Parkinson al cervello

A Shoreditch, a Londra, nella primavera del 1817, un chirurgo-farmacista di nome James Parkinson sedeva alla scrivania al numero 1 di Hoxton Square e redigeva un manoscritto che sarebbe arrivato a sessantasei pagine. Lo intitolò An Essay on the Shaking Palsy. Si fondava su soli sei casi, tre dei quali erano suoi pazienti e tre erano uomini che aveva semplicemente osservato per le strade del suo quartiere, notando il modo in cui tremavano a riposo, si inclinavano in avanti mentre camminavano e parevano affrettarsi contro la propria volontà. Da quelle poche osservazioni assemblò il primo ritratto clinico coerente di una malattia che aveva sicuramente afflitto le persone per millenni ma a cui non era mai stato dato un nome.

Mezzo secolo dopo, il grande neurologo francese Jean-Martin Charcot, che lavorava all'ospedale della Salpêtrière a Parigi, lesse il saggio di Parkinson, affinò la descrizione e diede al disturbo il nome che usiamo ancora oggi. Ciò che nessuno dei due poteva sapere è che tutto quello che stavano osservando, il tremore, la lentezza, l'incurvamento, risaliva alla lenta morte di un grappolo di cellule nel mesencefalo così piccolo da poterlo coprire con la punta di un dito. Questo articolo segue la pista da quella scrivania del 1817 fino alla macchina molecolare che oggi comprendiamo, e spiega sia ciò che possiamo curare sia ciò che ancora non possiamo.

I sei pazienti di un chirurgo e la nascita di una diagnosi

Parkinson chiamò la condizione paralysis agitans, la paralisi tremante, e il nome latino coglieva un autentico paradosso. I suoi pazienti non erano paralizzati nel senso ordinario, perché i loro muscoli funzionavano ancora, eppure erano privati di quel controllo fluido e automatico da cui dipende il movimento sano. Egli identificò tre caratteristiche che restano centrali nella diagnosi ancora oggi. C'era un tremore che compariva quando la mano era a riposo e si placava quando il paziente allungava la mano per afferrare qualcosa. C'era un'andatura peculiare, festinante, cioè affrettata, in cui il corpo sembrava inseguire il proprio baricentro inclinato in avanti con passi brevi e in accelerazione. E c'era la postura incurvata, il tronco piegato in avanti come se si opponesse perpetuamente a un vento.

Quando Charcot affrontò il disturbo negli anni Settanta dell'Ottocento alla Salpêtrière, aggiunse un quarto elemento che Parkinson aveva sottovalutato, la rigidità degli arti, una stiffness che un medico può sentire direttamente quando piega il braccio di un paziente. Charcot insistette inoltre, con generosità, affinché la malattia prendesse il nome dall'oscuro chirurgo londinese che per primo l'aveva descritta anziché il suo. L'etichetta malattia di Parkinson risale a questo periodo.

La tetrade clinica e gli anni che la precedono

I criteri diagnostici moderni organizzano il quadro motorio attorno a quattro segni, e aiuta capire quale di essi pesa di più. La caratteristica cardinale è la bradicinesia, una lentezza nell'iniziare ed eseguire il movimento, e nessuna diagnosi di malattia di Parkinson viene posta in sua assenza. Accanto alla bradicinesia il clinico cerca almeno uno di tre compagni. Il primo è il tremore a riposo, classicamente un'oscillazione di quattro-sei hertz descritta come a "contar monete" perché il pollice e l'indice si muovono come se rotolassero una piccola pillola, e che caratteristicamente svanisce durante l'azione volontaria. Il secondo è la rigidità, spesso percepita come una resistenza liscia a tubo di piombo, talvolta interrotta da una qualità a ruota dentata quando un tremore si sovrappone alla stiffness. Il terzo è l'instabilità posturale, la perdita dei riflessi che ci tengono eretti, che tende ad arrivare tardi e porta con sé il pericolo delle cadute.

Ciò che colpisce, ed è clinicamente importante, è che la malattia di solito si annuncia in sordina molto prima che compaia uno qualunque di questi segni motori. Molti pazienti, guardando indietro, ricordano una costellazione di disturbi apparentemente non correlati che hanno preceduto il tremore di anni. Una perdita del senso dell'olfatto, chiamata iposmia, è comune. Lo è anche un disturbo del sonno in cui il corpo mette in scena i sogni invece di restare immobile, noto come disturbo comportamentale del sonno REM. Anche la stipsi cronica e la depressione figurano in questo periodo prodromico. Questi sintomi non motori non sono accidentali e, come vedremo, potrebbero essere le prime tracce visibili di dove la malattia in realtà comincia.

Il piccolo nucleo che scompare

Al centro dell'intera vicenda c'è una struttura del mesencefalo chiamata sostanza nera, parte compatta, così denominata per il suo aspetto scuro, poiché i suoi neuroni sono pigmentati. Questo nucleo è piccolo, ma i suoi neuroni sono speciali sotto due aspetti. Producono il neurotrasmettitore dopamina e inviano le loro lunghe fibre verso l'alto, in una regione del proencefalo chiamata striato dorsale, formando un circuito noto come via nigrostriatale. Attraverso questa via la sostanza nera orienta i gangli della base, la macchina del cervello deputata alla selezione delle azioni, verso l'avvio e il mantenimento del movimento, e rimuoverla lascia il meccanismo dell'azione volontaria senza il suo acceleratore.

Nella malattia di Parkinson questi neuroni dopaminergici muoiono, lentamente e progressivamente. Uno dei fatti più rilevanti riguardo al disturbo proviene da un meticoloso studio autoptico quantitativo di Bernheimer e Hornykiewicz pubblicato nel 1973. Essi scoprirono che i sintomi motori emergono solo dopo che circa il sessanta per cento di questi neuroni è già andato perduto, e il contenuto di dopamina dello striato è caduto ancora più in basso. Le cellule superstiti compensano a lungo, lavorando di più per coprire il deficit, e quando il tremore e la lentezza diventano evidenti la malattia avanza ormai in silenzio da anni. L'esordio clinico non è l'inizio della malattia, ma solo il momento in cui la riserva del cervello finisce per esaurirsi.

I corpi di Lewy e la proteina che si ripiega male

Se si esaminano al microscopio i neuroni superstiti di un cervello affetto da Parkinson, si trova al loro interno un'anomalia rivelatrice. Nel 1912, lavorando nel laboratorio di Alois Alzheimer a Monaco, un neuropatologo di nome Friedrich Lewy descrisse corpi inclusi rotondi, densi ed eosinofili posti nel citoplasma dei neuroni colpiti. Questi vennero chiamati corpi di Lewy e restano la firma istopatologica della malattia, l'elemento che un patologo cerca per confermare la diagnosi dopo la morte.

Per gran parte del Novecento, di cosa fossero fatte queste inclusioni rimase un mistero, e la risposta arrivò in una notevole convergenza nel 1997. Polymeropoulos e colleghi, sulle pagine di Science, collegarono le mutazioni di un gene chiamato SNCA, che codifica una proteina chiamata alfa-sinucleina, a rare forme ereditarie di Parkinson. Nello stesso anno, Spillantini, Goedert e i loro collaboratori, scrivendo su Nature, dimostrarono che l'alfa-sinucleina era di fatto la proteina principale aggregata all'interno dei corpi di Lewy. La genetica e la patologia puntavano alla stessa molecola. L'alfa-sinucleina è normalmente una proteina solubile presente alle estremità dei neuroni, dove si ritiene contribuisca a regolare il rilascio del neurotrasmettitore. Nella malattia di Parkinson si ripiega male, perde la sua forma normale e si aggrega negli ammassi insolubili che definiscono la malattia.

Da una proteina mal ripiegata a una mano che trema

Questi fili si assemblano in una cascata, una sequenza operativa che collega il difetto molecolare al sintomo visibile. Comincia con l'errato ripiegamento dell'alfa-sinucleina. La proteina mal ripiegata si aggrega e si accumula in corpi di Lewy. I neuroni della sostanza nera, parte compatta, si ammalano e muoiono. Man mano che muoiono, l'apporto di dopamina allo striato dorsale crolla. E una volta che circa il sessanta per cento di quei neuroni è scomparso, il deficit di dopamina striatale supera la soglia oltre la quale i gangli della base non possono più essere orientati verso l'azione, e i sintomi motori compaiono. Ogni passaggio poggia su prove nominate e pubblicate, e la cascata è esattamente ciò che le terapie modificanti la malattia ora in sviluppo mirano a interrompere, idealmente vicino al vertice, prima che i neuroni vadano perduti.

Vale la pena di essere onesti sul fatto che la cascata è un quadro operativo più che una certezza acquisita. Come esattamente l'alfa-sinucleina mal ripiegata uccida i neuroni, e se i corpi di Lewy visibili siano gli agenti del danno o soltanto il luogo di sepoltura di qualcosa di più tossico, resta autenticamente dibattuto. Ciò che non è in dubbio è il punto di arrivo, la perdita di dopamina nigrostriatale, ed è quel punto di arrivo che finora ogni trattamento efficace ha preso di mira.

La L-DOPA, il farmaco che ha cambiato tutto

Per molto tempo non c'è stato nulla da offrire oltre al conforto, e poi, nell'arco di un solo decennio, tre laboratori trasformarono il Parkinson da malattia incurabile a malattia gestibile. Nel 1957, Arvid Carlsson a Lund dimostrò che una molecola chiamata L-DOPA, il precursore naturale a partire dal quale il corpo costruisce la dopamina, poteva invertire l'immobilità che aveva indotto nei conigli con il farmaco reserpina, un lavoro che contribuì al suo premio Nobel del 2000. La proprietà cruciale della L-DOPA è che, a differenza della dopamina stessa, attraversa la barriera ematoencefalica, quindi può essere somministrata come pillola e poi convertita in dopamina dentro il cervello. Nel 1960, Oleh Hornykiewicz a Vienna esaminò i cervelli di persone morte con la malattia di Parkinson e trovò la loro dopamina striatale impressionantemente impoverita, collegando la farmacologia animale al disturbo umano. Poi, nel 1967, George Cotzias a Brookhaven pubblicò un regime pratico di L-DOPA orale ad alte dosi che funzionava davvero nei pazienti, l'articolo che trasformò un'intuizione di laboratorio in una rivoluzione clinica. Più di mezzo secolo dopo, la L-DOPA resta il singolo trattamento più efficace per i sintomi motori della malattia.

Elettrodi nel nucleo subtalamico

La L-DOPA non fu la fine della storia, perché il cervello può anche essere affrontato direttamente. Nel 1987, un neurochirurgo di Grenoble di nome Alim-Louis Benabid notò durante un intervento stereotassico che la stimolazione elettrica ad alta frequenza del talamo fermava il tremore del paziente, e lo fermava senza che lui dovesse distruggere alcun tessuto, che era stato l'approccio più antico e più rozzo. Con il suo collega Pierre Pollak, Benabid sviluppò questa osservazione in una terapia cronica in cui sottili elettrodi vengono impiantati in modo permanente e collegati a un dispositivo simile a un pacemaker, una tecnica oggi chiamata stimolazione cerebrale profonda. Nel corso degli anni Novanta il nucleo subtalamico, una piccola struttura situata in profondità nei gangli della base, divenne il bersaglio standard, in particolare per i pazienti con malattia avanzata la cui risposta alla L-DOPA aveva iniziato a fluttuare. Benabid ricevette il Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award nel 2014 per questo lavoro.

L'equivoco che conta più di tutti

Qui si trova il punto più spesso frainteso. La L-DOPA non ferma la malattia. È una terapia di sostituzione del trasmettitore, che ricolma la dopamina che i neuroni morenti non riescono più a fornire, e non fa nulla per arrestare o rallentare la perdita sottostante di cellule della sostanza nera. La neurodegenerazione prosegue inesorabile sotto il trattamento. Nell'arco di una decina d'anni, man mano che le terminazioni nervose rimaste perdono la capacità di tamponare e immagazzinare il farmaco, i pazienti sviluppano fluttuazioni motorie, periodi in cui l'effetto del farmaco svanisce prima della dose successiva, e discinesie, movimenti involontari e contorti causati dalle oscillazioni della dopamina. Al 2026, nessuna terapia approvata di alcun tipo si è dimostrata in grado di rallentare la neurodegenerazione stessa. Tutto ciò di cui disponiamo cura i sintomi, non la causa.

Il contesto più ampio completa il quadro. La malattia di Parkinson è il secondo disturbo neurodegenerativo più comune dopo l'Alzheimer, colpisce circa dieci milioni di persone nel mondo e, per la grande maggioranza dei casi, la causa è semplicemente sconosciuta. Una minoranza è ereditaria e coinvolge mutazioni di geni tra cui SNCA, LRRK2, PARK2 (parkina), PINK1 e DJ-1. Esposizioni ambientali come alcuni pesticidi, in particolare il rotenone e il paraquat, e i traumi cranici aumentano il rischio, mentre il fumo e la caffeina sono, paradossalmente e per ragioni ancora poco chiare, associati a un rischio inferiore. Un'idea influente, il modello di stadiazione di Braak proposto nel 2003, suggerisce che la malattia possa in realtà iniziare non nel cervello ma nel bulbo olfattivo e nell'intestino, per poi risalire attraverso il tronco encefalico fino alla corteccia nel corso degli anni, il che spiegherebbe perché la perdita del senso dell'olfatto e la stipsi cronica possano precedere un tremore di così tanto tempo.

Punti chiave

La malattia di Parkinson, descritta per la prima volta da James Parkinson nel suo saggio del 1817 e battezzata da Charcot negli anni Settanta dell'Ottocento, è un disturbo neurodegenerativo progressivo causato dalla morte dei neuroni produttori di dopamina nella sostanza nera, parte compatta, la cui proiezione nigrostriatale verso lo striato dorsale normalmente consente il movimento volontario fluido; la sua tetrade clinica è composta da bradicinesia (il segno cardinale obbligatorio), tremore a riposo, rigidità e instabilità posturale, frequentemente preceduta da anni di segnali premonitori non motori come iposmia, disturbo comportamentale del sonno REM, stipsi e depressione, con i sintomi motori che affiorano solo quando circa il sessanta per cento dei neuroni nigrali è ormai scomparso. Il marchio molecolare è l'errato ripiegamento e l'aggregazione dell'alfa-sinucleina in corpi di Lewy, identificati grazie al lavoro convergente del 1997 di Polymeropoulos e di Spillantini e Goedert, e la cascata corre da quella proteina mal ripiegata, passando per la morte dei neuroni e il crollo della dopamina striatale, fino alla mano che trema. Il trattamento rivoluzionario è la L-DOPA (Carlsson 1957, Hornykiewicz 1960, Cotzias 1967), affiancato dalla stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico (Benabid dal 1987), ma l'avvertenza duratura ed essenziale è che nulla di tutto questo rallenta la degenerazione sottostante: la L-DOPA sostituisce un trasmettitore mancante senza toccare la malattia, che continua ad avanzare e alla fine porta fluttuazioni motorie e discinesie, e al 2026 nessuna terapia si è dimostrata in grado di arrestare la perdita neuronale che sta al cuore della malattia.