Cosa succede davvero durante una crisi epilettica

Nella sala operatoria del Montreal Neurological Institute, in un pomeriggio della primavera del 1937, una giovane donna giaceva sveglia sul tavolo con un lato del cranio ripiegato e aperto. Soffriva di crisi focali intrattabili, e il chirurgo Wilder Penfield, con i guanti, accostava un sottile elettrodo bipolare alla superficie lucida della sua corteccia esposta. La paziente non provava dolore, perché il cervello stesso non possiede recettori del dolore e il cuoio capelluto era stato anestetizzato con un anestetico locale. Penfield premeva l'elettrodo contro un piccolo cartellino numerato, inviava attraverso di esso un breve impulso di corrente e le chiedeva cosa sentisse. Dall'altro lato del tavolo, il suo collega Herbert Jasper osservava una serie di onde tracciate dal pennino salire e scendere su un registratore a striscia di carta, seguendo il ritmo elettrico vivo della sua corteccia.

Punto per punto, su un unico cranio sveglio, stavano costruendo una mappa. Ogni sito di stimolazione riceveva un biglietto numerato che l'équipe chirurgica trascriveva poi su uno schizzo del cervello. La tecnica avrebbe definito la chirurgia dell'epilessia per tutto il resto del Novecento e, nelle stesse mani, avrebbe prodotto, entro il 1950, gli homunculi motorio e sensitivo che ogni studente del cervello impara oggi per primi. Ma dietro quella mappa elegante si nascondeva una domanda netta: cosa accade realmente, sul piano elettrico e biologico, quando una persona ha una crisi epilettica?

La differenza tra crisi epilettica ed epilessia

Conviene partire da due parole che spesso vengono confuse. Una crisi epilettica è un evento singolo, un episodio improvviso e transitorio di scarica neuronale ipersincrona. Di norma i neuroni della corteccia scaricano in un coro sciolto e irregolare, eccitandosi e inibendosi a vicenda in un equilibrio che produce pensiero e movimento coerenti. Durante una crisi quell'equilibrio viene meno, e una popolazione di neuroni comincia a scaricare insieme, in un ritmo incontrollato, in modo molto più sincrono di quanto la normale attività cerebrale consenta mai. A seconda di dove ciò accade e di quanto si propaga, il risultato può essere una violenta convulsione, un breve sguardo nel vuoto, uno strano odore, o una singola mano che si contrae.

L'epilessia è la diagnosi, non l'evento. È il termine che si applica quando le crisi si ripetono senza causa scatenante e non sono spiegate da una qualche condizione acuta e reversibile, come una glicemia molto bassa, l'astinenza da alcol o una febbre alta in un bambino piccolo. Una persona può avere una sola crisi in tutta la vita senza mai essere definita epilettica. Una persona con epilessia ha un cervello che, in qualche modo strutturale o chimico, è predisposto a generare crisi più e più volte. Circa sessantacinque milioni di persone nel mondo convivono con questa condizione, con una prevalenza intorno allo 0,6-1,0 per cento nella maggior parte delle popolazioni, e un'incidenza che raggiunge il picco ai due estremi della vita, nei bambini piccoli e negli anziani.

La nostra finestra su tutto questo è l'elettroencefalogramma, o EEG, introdotto in clinica dallo psichiatra tedesco Hans Berger nel 1929. Applicando elettrodi sul cuoio capelluto, Berger poteva registrare l'attività elettrica complessiva di milioni di neuroni corticali in scarica sotto il cranio. L'EEG resta lo strumento di riferimento per classificare una crisi, perché la sincronia anomala che definisce l'evento lascia una firma distintiva sul tracciato.

Una marcia lungo il braccio, e ciò che rivelò

Decenni prima sia dell'EEG sia dell'elettrodo di Penfield, un tranquillo medico inglese intuì la logica profonda delle crisi semplicemente osservandole con attenzione. John Hughlings Jackson lavorava al National Hospital for the Paralysed and Epileptic di Queen Square, a Londra, e nel 1873 descrisse uno schema ordinato in certe crisi motorie. Una scossa iniziava nel pollice di un paziente, poi saliva al polso, poi su per il braccio, poi al volto, poi giù per la gamba, avanzando in una sequenza fissa come se qualcosa stesse attraversando un territorio nascosto.

Jackson trasse due conclusioni che si rivelarono profondamente corrette. Innanzitutto ragionò che la corteccia motoria dovesse contenere una mappa somatotopica, una rappresentazione ordinata in cui parti del corpo adiacenti sono controllate da regioni cerebrali adiacenti, perché solo una mappa simile poteva spiegare perché la convulsione procedesse in quell'ordine preciso. In secondo luogo, intese le crisi stesse come "lesioni che scaricano della sostanza grigia", esplosioni locali anomale di attività corticale che si propagano verso l'esterno lungo la mappa. La sequenza che descrisse è ancora chiamata marcia jacksoniana, e resta una delle dimostrazioni più vivide della medicina che la superficie del cervello è organizzata come una carta del corpo.

Focali e generalizzate: come la medicina moderna distingue le crisi

Ogni classificazione contemporanea delle crisi comincia da una sola domanda: dove inizia la scarica anomala? Le crisi focali iniziano in una parte di un solo emisfero. Possono restare focali mentre la persona conserva piena consapevolezza, possono comprometterne la consapevolezza, oppure possono propagarsi fino a coinvolgere entrambi gli emisferi in una convulsione bilaterale. Le crisi generalizzate, al contrario, coinvolgono entrambi gli emisferi fin dall'inizio, e si presentano in diverse forme riconosciute: tonico-cloniche, di assenza, miocloniche, toniche, cloniche e atoniche. La International League Against Epilepsy ha formalizzato questo vocabolario focale-versus-generalizzato nel 2017, mandando in pensione il linguaggio più vecchio di crisi "parziali" contro "generalizzate" che aveva servito il settore per decenni.

Non si tratta di una semplice rietichettatura. La distinzione governa quasi tutto ciò che ne consegue, da quale farmaco un neurologo sceglierà fino al fatto che la chirurgia sia o meno concepibile. Una crisi focale ha, per definizione, un luogo d'origine, una zona di esordio della crisi che in linea di principio può essere localizzata e, nelle giuste circostanze, rimossa. Una crisi generalizzata non ha un'unica origine da asportare. Le due metà della classificazione conducono perciò lungo strade terapeutiche molto diverse, e inquadrare la categoria giusta è il primo vero compito dopo il primo evento di una persona.

I due volti di una crisi generalizzata

La maggior parte delle persone, se invitata a immaginare una crisi, pensa all'evento tonico-clonico, ed è in effetti il più drammatico. Il corpo dapprima si irrigidisce nella fase tonica, poi prorompe negli scuotimenti ritmici della fase clonica, con una completa perdita di coscienza per tutta la durata. Quando finisce, la persona entra di solito in uno stato postcritico di confusione, sonnolenza e disorientamento che può durare da pochi minuti a diverse ore, perché il cervello ha bisogno di tempo per riprendersi dalla tempesta metabolica che ha appena attraversato. Questa è la crisi dell'immaginario popolare, ed è reale, ma è solo uno dei volti del disturbo.

L'altro volto è quasi il suo opposto. Una crisi di assenza è un breve vuoto di consapevolezza che dura all'incirca da cinque a venti secondi, senza alcuna convulsione. La persona si limita a "spegnersi", si interrompe a metà frase, magari sbatte le palpebre o fissa il vuoto, e poi riprende come se nulla fosse, spesso ignara che sia trascorso del tempo. All'EEG questi eventi portano una firma inconfondibile, una scarica generalizzata di punta-onda a tre cicli al secondo, il famoso schema a 3 Hz dell'epilessia di assenza dell'infanzia. Poiché il segno esteriore è così sottile, queste crisi vengono regolarmente scambiate per momenti di distrazione, e un bambino che ne ha decine al giorno a scuola può essere rimproverato per disattenzione molto prima che a qualcuno venga in mente di prescrivere un EEG.

Mappare il cervello per operarlo in sicurezza

Torniamo ora a Penfield e alla donna sul tavolo nel 1937, perché il loro lavoro risponde a una domanda pratica che la classificazione solleva: se una crisi focale ha un luogo d'origine, si può semplicemente rimuoverlo? Penfield fondò il Montreal Neurological Institute nel 1934 proprio per curare l'epilessia focale farmacoresistente asportando la zona di esordio della crisi. La difficoltà era che il tessuto malato spesso si trovava pericolosamente vicino alla corteccia eloquente, le regioni che governano movimento, sensibilità e linguaggio, che un chirurgo deve risparmiare se vuole che il paziente lasci la sala intatto.

La soluzione di Penfield fu la stimolazione corticale a paziente sveglio. Con il paziente cosciente sotto anestesia locale, somministrava brevi impulsi elettrici attraverso un elettrodo bipolare e ascoltava ciò che ogni punto produceva: un formicolio alla mano, una contrazione del labbro, una parola che all'improvviso non veniva. Stimolando prima di tagliare, poteva tracciare in tempo reale il territorio funzionale e guidare il bisturi attorno a esso. Il prodotto duraturo di migliaia di tali biglietti fu la coppia di homunculi, le piccole figure deformi della corteccia motoria e sensitiva con le loro enormi mani, labbra e i minuscoli tronchi, pubblicati in The Cerebral Cortex of Man da Penfield e Theodore Rasmussen nel 1950. Jackson aveva dedotto la mappa del corpo da una convulsione in marcia; Penfield l'aveva stimolata fino a renderla visibile, un punto numerato alla volta.

Placare la tempesta, dal fenobarbital alla dieta

Per la maggior parte dei pazienti, naturalmente, la questione non è la chirurgia ma i farmaci, e la storia dei farmaci antiepilettici è una storia di progresso lento, spesso accidentale. Il fenobarbital, introdotto nel 1912, fu il primo farmaco antiepilettico efficace, e poiché è economico e duraturo resta in uso ancora oggi nei contesti a basse risorse, sebbene sedi. La fenitoina seguì nel 1938, scoperta da Tracy Putnam e Houston Merritt, che esaminarono diversi composti per l'attività antiepilettica in un modello di crisi indotta elettricamente nel gatto e trovarono il primo farmaco capace di controllare le crisi senza addormentare i pazienti. La farmacia moderna è ancora più ampia: carbamazepina e oxcarbazepina sono i pilastri per le crisi focali, l'acido valproico e la lamotrigina coprono i tipi generalizzati, e il levetiracetam, approvato dalla FDA nel 1999, agisce attraverso un bersaglio davvero inedito, la proteina 2A delle vescicole sinaptiche, che influenza il modo in cui i neuroni rilasciano i loro segnali chimici.

Questi farmaci hanno successo più spesso di quanto la gente si aspetti. Circa il settanta per cento dei pazienti raggiunge la completa libertà dalle crisi con uno o due farmaci. Ciò lascia circa il trenta per cento con un'epilessia farmacoresistente, e per loro esistono tre terapie complementari consolidate oltre ai farmaci. La dieta chetogenica, un regime ricco di grassi e povero di carboidrati introdotto da Russell Wilder alla Mayo Clinic nel 1921, è oggi di prima linea per sindromi specifiche come il deficit di GLUT1 e la sindrome di Dravet. La stimolazione del nervo vago, approvata dalla FDA nel 1997, utilizza un dispositivo impiantato per erogare impulsi al nervo vago e riduce la frequenza delle crisi di circa il cinquanta per cento in all'incirca metà dei pazienti trattati. E per un gruppo ben definito, quelli con epilessia del lobo temporale mesiale e sclerosi ippocampale, la chirurgia è l'opzione più efficace in assoluto: la lobectomia temporale anteriore, dimostrata dallo studio del 2001 di Samuel Wiebe sul New England Journal of Medicine come nettamente superiore alla prosecuzione della terapia farmacologica, la discendente moderna dell'operazione di cui Penfield fu pioniere.

Perché le crisi silenziose contano di più

Il malinteso più persistente sulle crisi è la convinzione che ognuna comporti convulsioni visibili di tutto il corpo. Non è così. Le crisi di assenza sono silenziosi sguardi nel vuoto. Le crisi focali con consapevolezza conservata possono consistere in un singolo sintomo isolato, un odore fantasma, una scossa di una mano, un'improvvisa ondata di déjà vu, mentre la persona resta del tutto cosciente e in grado di descriverla in seguito. Riconoscere questi eventi non convulsivi non è un esercizio pedante, perché vengono ignorati di continuo, e perché rispondono a farmaci specifici diversi da quelli usati per le crisi tonico-cloniche. Un bambino punito per disattenzione, un adulto la cui ricorrente sensazione di stranezza viene liquidata come ansia, possono avere crisi che il giusto EEG e il giusto farmaco potrebbero risolvere. Comprendere cosa accade durante una crisi significa allora, in parte, allargare la definizione oltre l'immagine drammatica e vedere l'intera famiglia, sorprendentemente varia, di eventi che condividono un unico difetto di fondo: troppi neuroni, che scaricano troppo bene insieme, tutti in una volta.

Punti chiave

Una crisi epilettica è un singolo episodio di scarica neuronale ipersincrona, mentre l'epilessia è la diagnosi che si assegna quando tali crisi si ripetono senza causa scatenante, una condizione che colpisce circa sessantacinque milioni di persone nel mondo e che si legge nel modo più affidabile attraverso l'EEG introdotto da Hans Berger nel 1929. La medicina moderna distingue le crisi anzitutto in base all'origine, gli eventi focali che iniziano in un emisfero e gli eventi generalizzati che li coinvolgono entrambi fin dall'inizio, un vocabolario formalizzato dalla International League Against Epilepsy nel 2017; tra i tipi generalizzati, la violenta crisi tonico-clonica con la sua confusione postcritica e la silenziosa crisi di assenza di venti secondi con la sua rivelatrice punta-onda a 3 Hz stanno agli estremi opposti dello stesso disturbo. La logica somatotopica che Hughlings Jackson dedusse dalle sue convulsioni in marcia del 1873 fu poi stimolata fino a renderla visibile dalla mappatura corticale a paziente sveglio di Wilder Penfield a Montreal, che produsse sia gli homunculi sia il principio chirurgico di risparmiare la corteccia eloquente. Circa il settanta per cento dei pazienti raggiunge la libertà dalle crisi con uno o due farmaci antiepilettici che vanno dal fenobarbital del 1912 al levetiracetam del 1999, lasciando un terzo farmacoresistente per cui la dieta chetogenica, la stimolazione del nervo vago e la lobectomia temporale restano opzioni consolidate, e la lezione pratica più importante è che molte crisi non assomigliano affatto a una convulsione, perciò quelle silenziose, gli sguardi fissi, gli odori e i sussulti di déjà vu, sono quelle che vale di più la pena imparare a riconoscere.