La chimica dell'olfatto e del gusto

Nella primavera del 1991, ai piani alti dell'Hammer Health Sciences Center della Columbia University di New York, due ricercatori fissavano un gel. Linda Buck e Richard Axel avevano messo a punto una variante ingegnosa della reazione a catena della polimerasi, usando primer degenerati (brevi sonde di DNA costruite di proposito con un po' di imprecisione nella loro sequenza, così da potersi agganciare a molti geni imparentati tutti insieme) contro il DNA complementare ricavato dal tessuto nasale del ratto. Da quel gel emerse il primo scorcio di una grande famiglia di geni fino ad allora sconosciuta, quella dei recettori olfattivi, le macchine proteiche che permettono a un animale di annusare. In quel momento la chimica dell'olfatto smise di essere un mistero vago e diventò un problema trattabile di biologia molecolare.

Questo cambiamento è il tema dell'articolo. Tendiamo a trattare l'olfatto, il gusto, la vista e il bruciore di un peperoncino come esperienze separate e un po' magiche, ma sotto ciascuna di esse sta un pezzo di chimica ben compresa: una molecola, o una particella di luce, che incontra una proteina e ne cambia la forma. La domanda a cui questo articolo risponde è come un mondo fatto di molecole venga tradotto nel linguaggio elettrico del cervello, e perché la risposta si riveli essere all'incirca la stessa storia raccontata in quattro modi diversi.

Che cosa fa davvero un recettore sensoriale

Ognuno dei tuoi sensi dipende da un particolare tipo di proteina chiamato recettore sensoriale. Un recettore sensoriale è una proteina che converte uno stimolo fisico o chimico in un segnale elettrico all'interno di un neurone. Lo stimolo può essere una molecola di aroma di caffè che sale su per il naso, uno ione sodio che si posa sulla lingua, oppure una singola particella di luce che colpisce il fondo dell'occhio. Qualunque sia l'ingresso, il compito del recettore è lo stesso, ossia produrre una variazione di voltaggio attraverso la membrana di una cellula nervosa, perché il voltaggio è l'unica moneta con cui il sistema nervoso commercia.

I recettori che leggono la chimica (quelli dell'olfatto, del gusto e del calore della capsaicina) lavorano per legame. Una molecola, chiamata ligando, si incastra in una tasca del recettore e vi resta attaccata per un istante grazie alle ordinarie forze intermolecolari, gli stessi legami a idrogeno e le stesse attrazioni di van der Waals che governano qualsiasi incontro molecolare. La vista funziona in modo leggermente diverso, leggendo la luce attraverso la fotochimica anziché attraverso il legame. Ma in entrambi i casi il passo successivo è identico nello spirito. L'evento di legame, oppure l'assorbimento di un fotone, fa sì che la proteina cambi la sua forma tridimensionale, un processo chiamato cambiamento conformazionale. Quel cambiamento di forma è l'interruttore. In alcuni recettori tira direttamente per aprire un canale ionico, lasciando che particelle cariche si riversino attraverso la membrana. In altri innesca una staffetta chiamata cascata della proteina G, una catena di messaggeri molecolari che amplifica il minuscolo segnale iniziale fino a trasformarlo in qualcosa che la cellula non può ignorare. In un modo o nell'altro, un evento chimico è diventato elettrico.

L'olfatto e il codice combinatorio

La scoperta fatta da Buck e Axel nel 1991, che valse loro il premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 2004, fu sorprendente per la sua portata. Trovarono non uno o due recettori dell'olfatto, ma un'intera famiglia. Negli esseri umani circa 400 di questi geni sono funzionali, il che rende i recettori olfattivi una delle più grandi famiglie geniche del genoma. Ciascuno codifica un particolare tipo di proteina, un recettore accoppiato a proteina G con sette domini transmembrana, vale a dire una singola catena proteica che attraversa avanti e indietro la membrana cellulare sette volte e che invia segnali tramite una proteina G all'interno.

Ecco perché poche centinaia di recettori possono fare così tanto. Una data molecola odorosa non ha un recettore tutto suo. Ogni odorante attiva invece una certa combinazione di recettori, accendendone una manciata e lasciando gli altri silenziosi. Un odore potrebbe accendere i recettori numero 12, 88 e 301; un altro potrebbe accendere il 12, l'88 e il 412. Il cervello non legge nessun singolo recettore come significato di "rosa" o "benzina". Legge lo schema complessivo, il particolare accordo suonato sull'intera schiera. Questo si chiama codice combinatorio, e la combinatoria è esattamente il motivo per cui è così potente, perché il numero delle combinazioni possibili cresce in modo esplosivo con il numero dei recettori. Secondo le stime attuali il naso umano è in grado di distinguere nell'ordine di mille miliardi di odori distinti, tutti a partire da circa 400 tipi di recettore. È lo stesso trucco che permette a poche decine di lettere di comporre ogni parola di una lingua.

Quattro chimiche disegnate su una sola pagina

Uno dei piaceri sommessi di questo angolo della chimica è che quattro sensi diversi possono essere disposti uno accanto all'altro su un unico diagramma, perché sono variazioni su un solo tema. Nell'epitelio nasale, il rivestimento in alto dentro il naso, si trovano i recettori olfattivi. Sulla lingua si trovano i recettori del gusto, suddivisi in due famiglie dai nomi tecnici T1R e T2R. Nella retina, sul fondo dell'occhio, si trovano i pigmenti visivi, la rodopsina nelle cellule a bastoncello e le opsine dei coni che si occupano del colore. E distribuito in molti tessuti, compresa la bocca, c'è un canale chiamato TRPV1, che risponde alla capsaicina e al calore.

Quattro sedi, quattro classi di proteine, ma un'unica logica di fondo. In ciascun caso arriva uno stimolo, una proteina cambia forma e una corrente scorre. Tenere tutti e quattro sotto lo stesso sguardo è un utile correttivo al modo in cui di solito impariamo a conoscere i sensi, uno alla volta e isolatamente, come se annusare e vedere non avessero nulla a che fare l'uno con l'altro. Chimicamente, hanno moltissimo a che fare l'uno con l'altro.

Il gusto: cinque modalità di base, diversi meccanismi

Il gusto è più modesto dell'olfatto. Mentre l'olfatto destreggia centinaia di recettori, il gusto riconosce appena cinque modalità di base, ossia dolce, salato, acido, amaro e umami. L'ultima di queste, l'umami, è il sapore saporito e brodoso del glutammato, ed è l'aggiunta più recente all'elenco. Il chimico giapponese Kikunae Ikeda lo isolò e lo battezzò nel 1908, identificando il composto responsabile nel brodo di alga che insaporisce gran parte della cucina giapponese. Umami è semplicemente la parola giapponese per un piacevole sapore saporito, e ci volle quasi un secolo perché venisse pienamente accettata in Occidente.

Ciò che rende il gusto un bell'esempio didattico è che le sue cinque modalità non usano tutte la stessa macchina. Il dolce e l'umami sono rilevati da recettori della famiglia T1R, che sono recettori accoppiati a proteina G proprio come i recettori dell'olfatto, e che percepiscono intere molecole di zucchero o di glutammato. L'amaro è gestito dalla famiglia T2R, un insieme di circa venticinque recettori accoppiati a proteina G, un numero che ha senso dal punto di vista evolutivo, dato che l'amarezza spesso segnala un composto vegetale velenoso e conviene saper rilevare molte tossine diverse. L'acido e il salato, al contrario, saltano del tutto la macchina della proteina G e funzionano direttamente attraverso canali ionici. L'acidità è il rilevamento dell'acido, ed è percepita da canali sensibili agli ioni idrogeno, proprio gli ioni che definiscono un acido. La salinità è percepita da canali sensibili al sodio di un tipo chiamato ENaC, che semplicemente lasciano entrare gli ioni sodio quando sono abbondanti. Due famiglie di GPCR e un paio di canali ionici, tra loro, rendono conto di tutto ciò che la tua lingua sa gustare.

La vista: una molecola cattura un fotone

La vista merita un posto in una discussione sui sensi chimici anche se il suo stimolo è la luce, perché il primo evento del vedere è una vera reazione chimica, una delle più rapide della biologia. Dentro ogni cellula a bastoncello e a cono si trova una piccola molecola chiamata retinale, derivata dalla vitamina A, legata covalentemente a una grande proteina chiamata opsina. Nel suo stato di riposo il retinale è ripiegato in una forma chiamata configurazione 11-cis. Quando un fotone lo colpisce, la molecola assorbe quell'energia e si distende, scattando nella configurazione tutta-trans. Si tratta di un'isomerizzazione, un cambiamento nella geometria di una molecola senza alcun cambiamento nei suoi atomi, e avviene con una velocità sbalorditiva, in circa 200 femtosecondi, dove un femtosecondo è un milionesimo di miliardesimo di secondo.

Quel minuscolo scatto di una molecola è l'intero innesco della vista. Il cambiamento di forma del retinale impone un cambiamento nella proteina opsina circostante, che mette in moto una cascata della proteina G la quale, in questo caso, iperpolarizza la cellula, spingendone il voltaggio in direzione negativa e segnalando così che è arrivata la luce. La visione dei colori nasce dal disporre di tre versioni dell'opsina dei coni, ciascuna sintonizzata per assorbire con la massima intensità a una lunghezza d'onda diversa, con picchi a circa 420, 530 e 560 nanometri, corrispondenti grosso modo alla luce blu, verde e rossa. Il biochimico George Wald mise a punto questa chimica nell'arco di una lunga carriera che andò dal 1933, quando trovò la vitamina A nella retina, fino agli anni Sessanta, e per questo ricevette il premio Nobel nel 1967.

Quando "piccante" vuol dire calore: la capsaicina e il TRPV1

E ora il senso che non è davvero un senso. Quando addenti un peperoncino, il bruciore che senti non è affatto un gusto. Non esiste un recettore del "piccante" tra le cinque modalità della lingua. La molecola responsabile, la capsaicina, attiva invece un canale chiamato TRPV1, un canale cationico non selettivo (uno che lascia passare vari ioni positivi invece di selezionarne uno solo) che il fisiologo David Julius clonò nel 1997, lavoro riconosciuto con il premio Nobel nel 2021.

Il dettaglio rivelatore è che cos'altro apre quello stesso canale. Il TRPV1 è, prima di tutto, un rilevatore di calore. Si apre quando la temperatura sale oltre i 43 gradi Celsius circa, proprio intorno alla soglia in cui le cose realmente calde cominciano a fare male. La capsaicina agisce agganciandosi a questo canale e ingannandolo affinché si apra alla normale temperatura corporea, così che il tuo cervello riceva esattamente lo stesso segnale che riceverebbe dal calore e dal dolore reali. Ecco perché un peperoncino e un sorso di caffè troppo caldo possono sembrare stranamente simili, ed ecco perché descriviamo la sensazione come "calda" in entrambi i sensi della parola. Il linguaggio aveva ragione fin dall'inizio, perché chimicamente c'è un solo canale che fa entrambi i lavori.

Un secolo di disordini sciolti, e un mito tenace

Il quadro molecolare completo si compose lentamente, lungo quello che potremmo chiamare un lungo Novecento della chimica sensoriale. Ikeda battezzò l'umami nel 1908. Wald trovò la vitamina A nella retina nel 1933 e ricostruì la fotochimica della vista nei decenni successivi. Buck e Axel clonarono la famiglia dei recettori olfattivi nel 1991. Julius clonò il TRPV1 nel 1997. E le famiglie dei recettori del gusto T1R e T2R furono identificate tra il 2000 e il 2002, completando il quadro molecolare dei sensi chimici solo un paio di decenni fa.

Vale la pena chiudere con una correzione, perché uno dei "fatti" più diffusi sull'insegnamento del gusto è semplicemente falso. Forse hai visto la mappa della lingua, il diagramma che sostiene che il dolce sia rilevato sulla punta della lingua, il salato lungo i bordi anteriori, l'acido più indietro e l'amaro proprio in fondo. È un mito didattico. Discende da uno studio tedesco del 1901 i cui dati erano modesti e facili da fraintendere, e si diffuse nei manuali in lingua inglese in gran parte a causa di una traduzione sbagliata del 1942 a opera dello psicologo Edwin Boring, che trasformò tenui differenze regionali in zone nette. In realtà tutti e cinque i gusti di base possono essere rilevati su tutta la lingua. La versione onesta è meno ordinata di una mappa colorata, ma è corretta, e accettarla è una piccola lezione su come un diagramma pulito possa sopravvivere alle prove che avrebbero dovuto seppellirlo.

Punti chiave

I sensi chimici funzionano tutti secondo un'unica logica, in cui uno stimolo incontra una proteina, la proteina cambia forma e ne risulta un segnale elettrico, con l'olfatto, il dolce, l'umami e l'amaro instradati attraverso recettori accoppiati a proteina G, mentre l'acido, il salato e il calore della capsaicina funzionano attraverso canali ionici. L'olfatto è il pezzo forte, e usa circa 400 recettori olfattivi scoperti da Buck e Axel nel 1991 (Nobel 2004) per distinguere all'incirca mille miliardi di odori tramite un codice combinatorio, anziché un recettore per ciascun odore. Il gusto riconosce cinque modalità di base, dolce, salato, acido, amaro e umami, l'ultima battezzata da Ikeda nel 1908, ripartite tra le famiglie di recettori T1R e i circa venticinque T2R e un paio di canali ionici. La vista si accende con l'isomerizzazione del retinale da 11-cis a tutta-trans in circa 200 femtosecondi, chiarita da Wald (Nobel 1967), con tre opsine dei coni che hanno il picco vicino a 420, 530 e 560 nanometri. Il bruciore del peperoncino non è un gusto ma il canale del calore e del dolore TRPV1 (clonato da Julius nel 1997, Nobel 2021) ingannato affinché si apra al di sotto della sua normale soglia di 43 gradi. E la familiare mappa della lingua è un mito nato da una traduzione sbagliata del 1942, dato che ogni gusto di base è rilevabile ovunque sulla lingua.