Dall'aspirina a Ozempic: la chimica dei farmaci

Per migliaia di anni, i guaritori sapevano che masticare la corteccia di un salice poteva alleviare la febbre o attenuare il dolore di un'articolazione infiammata. Non avevano idea del perché. Il medico greco Ippocrate scrisse di preparati a base di foglie di salice più di duemila anni fa, e il rimedio sopravvisse come sapere popolare attraverso i continenti. La risposta nascosta dentro quella corteccia era una molecola chiamata salicina, e la storia di come i chimici la smontarono, la addomesticarono e la ricostruirono in una forma più delicata è la storia della medicina moderna in miniatura. Quasi ogni farmaco nel tuo armadietto dei medicinali è nato come una domanda su una singola molecola: che cos'è, che cosa tocca dentro il corpo e come possiamo farla funzionare meglio?

Il salto dalla corteccia di salice a una compressa che puoi acquistare ovunque sulla Terra ha portato i chimici dal macinare le piante in un mortaio al progettare molecole atomo per atomo su uno schermo di computer. Lungo il percorso, il modo in cui troviamo nuovi farmaci è cambiato completamente. Ecco come accade davvero.

La serratura e la chiave

Quasi ogni farmaco funziona inserendosi in qualcosa. Il tuo corpo è pieno di proteine che si comportano come minuscole macchine: enzimi che accelerano le reazioni chimiche e recettori che si trovano sulla superficie delle cellule in attesa di un segnale. Una molecola farmacologica funziona incastrandosi in una di queste proteine, nel modo in cui una chiave si incastra in una serratura. Se l'incastro è buono, il farmaco può accendere la proteina, spegnerla o impedirle di svolgere il suo lavoro abituale.

La forma e la chimica della molecola sono tutto. Un farmaco deve avere le giuste dimensioni, portare la giusta distribuzione di cariche positive e negative e presentare i suoi atomi nella precisa disposizione tridimensionale necessaria per afferrare il suo bersaglio. Sbaglia leggermente la forma e la molecola si agita inutilmente. Ecco perché due molecole che sembrano quasi identiche sulla carta possono avere effetti enormemente diversi nel corpo, ed ecco perché gran parte della chimica dei farmaci consiste nel lavoro meticoloso di ritoccare una struttura finché l'incastro non è giusto.

Il bersaglio viene prima: la moderna scoperta dei farmaci di solito inizia non con una molecola ma con un bersaglio, una proteina specifica che funziona male in una malattia. Una volta che gli scienziati sanno quale serratura vogliono aprire, comincia la caccia alla chiave giusta.

Aspirina: addomesticare una molecola della corteccia

La salicina, il principio attivo della corteccia di salice, viene scomposta nel corpo in acido salicilico, che effettivamente allevia il dolore e riduce la febbre. Il problema è che l'acido salicilico è aggressivo, irrita lo stomaco e ha un sapore disgustoso. Nel corso del 1800 i chimici impararono a estrarlo e purificarlo, ma rimase troppo ruvido per un comodo uso quotidiano.

La soluzione fu una piccola modifica chimica. Alla fine degli anni 1890, un chimico dell'azienda tedesca Bayer, Felix Hoffmann, fece reagire l'acido salicilico con l'acido acetico per aggiungere un gruppo acetile alla molecola. Il risultato, l'acido acetilsalicilico, era più delicato sullo stomaco pur mantenendo il potere antidolorifico. Bayer lo chiamò aspirina, e divenne uno dei farmaci più usati nella storia.

Per gran parte del ventesimo secolo, nessuno sapeva esattamente come funzionasse. Quella risposta arrivò negli anni '70, quando il farmacologo britannico John Vane dimostrò che l'aspirina blocca un enzima coinvolto nella produzione delle prostaglandine, le molecole che guidano dolore, febbre e infiammazione. Quella scoperta gli valse una parte di un premio Nobel e rivelò perché una bassa dose quotidiana di aspirina può anche aiutare a prevenire certi infarti e ictus: interferisce con la chimica che fa aggregare tra loro le piastrine del sangue. Un piccolo gruppo acetile, aggiunto più di un secolo fa, sta ancora salvando vite.

Penicillina: quando è la fortuna a fare il lavoro

Non ogni farmaco viene progettato. Alcuni vengono semplicemente trovati, e poche scoperte furono più fortunate della penicillina. Nel 1928, lo scienziato scozzese Alexander Fleming tornò da una vacanza e scoprì che una muffa si era infiltrata in una delle sue piastre batteriche e che i batteri vicino alla muffa erano morti. La muffa, una specie di Penicillium, rilasciava una sostanza che uccideva i batteri.

Fleming ne riconobbe l'importanza ma non riuscì a purificare il composto. Quella chimica più ardua toccò a un gruppo di Oxford guidato da Howard Florey ed Ernst Chain, che all'inizio degli anni '40 capirono come estrarre e concentrare la penicillina in quantità utilizzabili. Il tempismo fu straordinario: il loro lavoro maturò durante la Seconda guerra mondiale, quando le ferite infette uccidevano i soldati, e la penicillina arrivò a salvare innumerevoli vite. Fleming, Florey e Chain condivisero un premio Nobel nel 1945.

La natura come chimico: la penicillina funziona sabotando il modo in cui i batteri costruiscono le loro pareti cellulari, così i batteri scoppiano. Ciò che rende questa storia tanto importante per la chimica è la lezione che insegnò: gli esseri viventi, in particolare muffe, funghi e microbi del suolo, sono straordinarie fabbriche chimiche. Per decenni successivi, le aziende farmaceutiche analizzarono migliaia di campioni naturali, e molti dei nostri antibiotici più importanti vennero direttamente dal terreno.

Statine: leggere la natura e poi migliorarla

Entro la seconda metà del ventesimo secolo, i chimici avevano una strategia più deliberata: trovare una molecola utile in natura, capire esattamente cosa fa, poi riprogettarla per renderla più sicura o più potente. Le statine, che abbassano il colesterolo, ne sono un classico esempio.

Il colesterolo alto ostruisce le arterie e favorisce le malattie cardiache, la principale causa di morte nel mondo. Negli anni '70, il ricercatore giapponese Akira Endo, studiando i funghi, trovò una molecola che bloccava un enzima chiave che il corpo usa per produrre il colesterolo. Blocca quell'enzima e i livelli di colesterolo scendono. Questa fu la prima statina, ricavata ancora una volta da un fungo.

Ciò che seguì fu una rivoluzione più silenziosa nel modo in cui i farmaci vengono prodotti. Invece di affidarsi a ciò che la natura offriva, i chimici studiarono la forma dell'enzima bersaglio e costruirono molecole per adattarvisi con precisione. Alcune statine derivano ancora in parte dalla fermentazione fungina, ma altre sono ora completamente sintetiche, assemblate in laboratorio per afferrare l'enzima più saldamente e restare attive più a lungo nel corpo. Le statine divennero alcune delle medicine più prescritte del pianeta, e mostrano come la chimica sia passata dall'accettare i doni della natura all'ingegnerizzare miglioramenti su di essi.

Progettare una molecola da zero

Oggi, gran parte del lavoro iniziale nella scoperta dei farmaci avviene prima che un chimico mescoli qualcosa in una beuta. Una volta che gli scienziati conoscono la struttura tridimensionale di una proteina bersaglio, spesso mappata usando tecniche come la cristallografia a raggi X, possono usare i computer per modellare come le molecole candidate potrebbero incastrarsi in essa. Questo approccio, chiamato progettazione di farmaci basata sulla struttura o razionale, permette ai ricercatori di testare milioni di molecole virtuali e prevedere quali forme valga la pena realizzare davvero.

Il processo è ancora lento e pieno di vicoli ciechi. Una molecola promettente deve fare molto di più che legarsi al suo bersaglio. Deve sciogliersi abbastanza bene per essere assorbita, sopravvivere al viaggio attraverso l'intestino e il fegato, raggiungere il tessuto giusto, evitare di attaccarsi alle proteine sbagliate e lasciare il corpo in modo pulito. I chimici regolano la struttura più e più volte, scambiando atomi e catene laterali per bilanciare tutte queste esigenze contemporaneamente. La stragrande maggioranza dei candidati fallisce, e portare un singolo nuovo farmaco fino in fondo attraverso il lavoro di laboratorio, gli studi sugli animali e le sperimentazioni cliniche sugli esseri umani richiede in genere ben più di un decennio e costa cifre enormi.

Piccole molecole contro grandi molecole: l'aspirina e le statine sono piccole molecole, strutture compatte che un paziente può ingerire come una pillola. Ma una frontiera importante della medicina moderna è costituita da molecole più grandi e complesse, comprese proteine e peptidi costruiti per imitare i segnali stessi del corpo. I più recenti farmaci di grande successo provengono esattamente da questo mondo.

Ozempic e l'ascesa dei farmaci peptidici

Poche medicine hanno attirato tanta attenzione di recente quanto i farmaci GLP-1, venduti con nomi tra cui Ozempic, Wegovy e altri. Sono nati da una biologia attenta. Gli scienziati che studiavano la digestione identificarono un ormone naturale chiamato GLP-1, rilasciato nell'intestino dopo aver mangiato, che segnala al corpo di rilasciare insulina, rallenta lo svuotamento dello stomaco e riduce l'appetito. Sembrava un bersaglio ideale per il trattamento del diabete di tipo 2, e in seguito dell'obesità.

Il problema era la chimica. L'ormone naturale è un peptide, una breve catena di amminoacidi, e il corpo lo scompone in pochi minuti, troppo in fretta per essere una medicina pratica. Così i chimici lo riprogettarono. Alterarono parti della catena amminoacidica per resistere agli enzimi che l'avrebbero tagliata, e in alcune versioni vi attaccarono una catena di acido grasso che permette alla molecola di aggrapparsi a una proteina del sangue chiamata albumina. Viaggiando sull'albumina, il farmaco permane nel corpo per giorni invece che per minuti, ed è per questo che alcune di queste medicine richiedono solo un'iniezione settimanale. Una molecola di questa famiglia, la tirzepatide, è stata ingegnerizzata per agire su due recettori di ormoni intestinali contemporaneamente anziché su uno solo.

Questi farmaci furono sviluppati e approvati prima per il diabete di tipo 2, dove aiutano a controllare la glicemia, e in seguito per la gestione del peso, dove ampie sperimentazioni cliniche hanno mostrato una perdita di peso sostanziale. I ricercatori stanno ora studiando possibili benefici più ampi, e alcuni primi risultati sulla salute del cuore e dei reni sono incoraggianti, anche se molto resta sotto attiva indagine. Ciò che è già chiaro è la lezione di chimica: prendendo un fragile segnale naturale e ricostruendolo per durare, gli scienziati hanno trasformato una molecola che il corpo distrugge in pochi minuti in una medicina che funziona per una settimana.

Punti chiave

L'arco che va dalla corteccia di salice alle iniezioni settimanali è in realtà un'unica storia continua sulle molecole e sulle proteine che esse toccano. Un farmaco è una chiave modellata per adattarsi a una specifica serratura biologica, e l'intera arte della chimica farmaceutica consiste nel trovare o costruire quella chiave: l'aspirina nacque da una piccola modifica a un composto vegetale, la penicillina e le prime statine furono doni trovati in muffe e funghi, e le medicine più recenti come i farmaci GLP-1 sono peptidi deliberatamente reingegnerizzati per sopravvivere dentro di noi. Nell'arco di un secolo, la scoperta dei farmaci è passata dal macinare le piante e avere fortuna al mappare le proteine bersaglio atomo per atomo e progettare molecole che vi corrispondano, eppure ogni passo costa ancora anni di lavoro e una lunga scia di fallimenti, perché una molecola deve fare molto di più che legarsi al suo bersaglio. Deve raggiungere il posto giusto, svolgere il suo unico compito e poi andarsene di nuovo. Comprendere quella chimica è ciò che trasforma un fragile segnale o una corteccia amara in qualcosa che può silenziosamente salvare una vita.