L'amigdala: come il cervello costruisce la paura

In un laboratorio nel seminterrato del Center for Neural Science della New York University, all'inizio degli anni Ottanta, un topo Sprague-Dawley è seduto su un pavimento a griglia di acciaio inossidabile all'interno di un piccolo recinto. Un altoparlante emette un breve tono. Una frazione di secondo dopo, una corrente di mezzo milliampere attraversa la griglia sotto le zampe dell'animale. Il topo si immobilizza, ogni muscolo tenuto rigido, e parte un cronometro. La scena si ripete attraverso migliaia di prove, ognuna delle quali viene infine mappata su un vetrino da microscopio di un cervello di topo accuratamente lesionato.

L'uomo che conduce questi esperimenti, Joseph LeDoux, non stava semplicemente insegnando ai topi a trasalire. Stava tracciando un segnale dall'orecchio verso l'interno, alla ricerca del punto preciso in cui un suono privo di significato diventava una minaccia. Quel punto di convergenza si rivelò essere una piccola struttura a forma di mandorla situata in profondità nel lobo temporale. Questo articolo segue la domanda a cui quegli esperimenti hanno risposto: quando qualcosa ti spaventa, cosa sta facendo il cervello, e dove?

Un incidente del 1937 che aprì il lobo temporale

La storia non comincia con LeDoux. Comincia nel 1937, quando Heinrich Klüver e Paul Bucy, lavorando all'Università di Chicago, rimossero chirurgicamente entrambi i lobi temporali da scimmie rhesus. Ciò che osservarono fu un insieme strano e notevolmente coerente di cambiamenti che divenne noto come sindrome di Klüver-Bucy. Gli animali persero la loro normale paura dei serpenti e degli esseri umani che li manipolavano, avvicinandosi a oggetti che in precedenza li avevano terrorizzati, e portavano alla bocca qualsiasi cosa a portata di mano, tentavano di accoppiarsi con oggetti inappropriati e mangiavano in eccesso.

Il rapporto, pubblicato sugli Archives of Neurology and Psychiatry, divenne la firma da manuale del ruolo del lobo temporale nella valutazione emotiva. Poiché Klüver e Bucy avevano rimosso un'ampia regione, non potevano ancora dire quale frammento di tessuto contasse di più, ma la sindrome rendeva una cosa inequivocabile: da qualche parte nel lobo temporale mediale si trovava un meccanismo che decideva se uno stimolo meritasse paura o indifferenza. Nel 1956, Lawrence Weiskrantz aveva ristretto il bersaglio e isolato l'amigdala stessa come la struttura portante dietro i cambiamenti che Klüver e Bucy avevano descritto. La mandorla era stata identificata.

Un grappolo a forma di mandorla con una chiara divisione del lavoro

L'amigdala non è un singolo grumo ma un grappolo di circa una dozzina di nuclei distinti, largo all'incirca due centimetri, situato nel lobo temporale mediale proprio davanti all'ippocampo. Il nome deriva dal greco per mandorla, in riferimento alla sua forma. Ciò che la rende utile da capire piuttosto che da nominare soltanto è che i suoi nuclei dividono il lavoro della paura in una porta d'ingresso, un ufficio interno e una piattaforma di carico.

Il nucleo laterale è la principale stazione di ingresso sensoriale, la porta d'ingresso attraverso la quale arriva l'informazione sul mondo esterno. Il nucleo basale si trova dietro di esso e integra il contesto corticale, l'informazione più ricca e più lenta su cosa sia effettivamente uno stimolo e in quale situazione si verifichi. Il nucleo centrale è la stazione di uscita, la piattaforma di carico da cui le decisioni dell'amigdala vengono inviate al corpo. Comprendere la struttura in questo modo ci consente di seguire un suono spaventoso come un segnale fisico che si muove attraverso tessuti specifici, dal nucleo laterale dove arriva, attraverso il nucleo basale dove gli viene dato significato, fino al nucleo centrale dove diventa un cuore che batte forte e un corpo immobilizzato.

Come un tono divenne una minaccia

Lo strumento centrale di LeDoux era il condizionamento pavloviano della paura, una procedura tanto semplice quanto potente. Nel suo paradigma uditivo, un tono neutro funge da stimolo condizionato, e una breve e lieve scossa alla zampa funge da stimolo incondizionato. All'inizio il tono non significa nulla e il topo lo ignora, ma dopo solo poche associazioni di tono e scossa, il tono da solo è sufficiente a far immobilizzare l'animale. Il condizionamento pavloviano della paura è esattamente questo: l'associazione di uno stimolo condizionato neutro con uno stimolo incondizionato avversivo finché quello neutro, da solo, innesca una risposta difensiva. L'immobilizzazione è la difesa tipica della specie del topo, la risposta che un piccolo mammifero mette in atto quando un predatore potrebbe essere vicino e il movimento potrebbe essere fatale.

Il genio del programma di LeDoux non era il condizionamento in sé, che la tradizione pavloviana aveva da tempo stabilito, ma la dissezione che ne seguì. Lesionando a turno ogni stazione di relè lungo il percorso dall'orecchio al cervello, e verificando poi se il topo fosse ancora in grado di imparare a temere il tono, il suo gruppo individuò quali strutture il segnale dovesse assolutamente attraversare. Potevano rimuovere la corteccia uditiva, la regione che si potrebbe supporre essenziale perché qualsiasi suono venga compreso, e il topo avrebbe comunque imparato a immobilizzarsi al tono. Ciò che non potevano rimuovere era l'amigdala laterale; lesionata quella, il condizionamento della paura falliva. Questa dissociazione, riportata nel 1986, fissò l'amigdala come il punto di convergenza della minaccia condizionata, il luogo in cui un suono e una scossa vengono legati insieme in un pericolo appreso.

Due strade dall'orecchio alla mandorla

La scoperta che la corteccia uditiva fosse superflua condusse LeDoux a una delle idee più influenti nelle neuroscienze dell'emozione: che uno stimolo spaventoso raggiunga l'amigdala attraverso due percorsi diversi a due velocità diverse, che lui chiamò la strada bassa e la strada alta.

La strada bassa è veloce e grezza. Corre direttamente dal talamo uditivo, il relè sensoriale del cervello, dritta all'amigdala laterale, bypassando interamente la corteccia. Nel topo questo richiede all'incirca dodici millisecondi, abbastanza veloce da iniziare a montare una risposta difensiva prima ancora che la corteccia abbia finito di identificare cosa sia lo stimolo. La strada alta è più lenta ma molto più ricca. Corre dal talamo su fino alla corteccia sensoriale e solo allora all'amigdala laterale, impiegando dell'ordine di trenta o quaranta millisecondi. Il tempo in più compra dettaglio e contesto, e permette alla corteccia di modulare la risposta o di annullarla del tutto.

La logica funzionale è facile da percepire nella tua stessa esperienza. Sobbalzi davanti a una forma attorcigliata su un sentiero di montagna prima di registrare consapevolmente cosa sia; quella è la strada bassa che si attiva, impegnando il tuo corpo alla cautela sulla base della prova più economica e veloce disponibile. Un battito di cuore dopo riconosci un tubo da giardino e l'allarme si placa; quella è la strada alta che recupera con informazioni migliori e annulla il falso allarme. Una reazione rapida a un bastone che potrebbe essere un serpente è meno costosa di una reazione lenta e accurata a uno vero.

Dalla piattaforma di carico al corpo

Una decisione di avere paura è inutile se rimane chiusa dentro l'amigdala. La traduzione dal verdetto neurale alla realtà corporea avviene nel nucleo centrale attraverso tre distinte proiezioni, ciascuna delle quali guida una diversa componente della risposta difensiva integrata.

Una proiezione verso la sostanza grigia periacqueduttale, una struttura nel mesencefalo, produce l'immobilizzazione, l'immobilità vigile e ferma che è la prima linea di difesa del topo e l'equivalente umano dell'essere inchiodati sul posto. Una proiezione verso l'ipotalamo laterale guida l'attivazione autonomica simpatica, la fisiologia familiare della paura: il cuore che corre, il picco della pressione sanguigna, la prontezza a fuggire o a combattere. E una proiezione verso il nucleo del letto della stria terminale mantiene stati prolungati di ansia che durano più a lungo della minaccia immediata, un allarme più lento e più diffuso a lungo dopo che il pericolo acuto è passato. Questa suddivisione in tre vie è parte del motivo per cui la paura e l'ansia si sentono diverse anche se condividono il meccanismo.

Il condizionamento della paura ha anche una controparte a cui il mondo clinico tiene profondamente. L'estinzione della paura è l'apprendimento attivo che lo stimolo condizionato non predice più quello incondizionato, così che il tono, presentato ripetutamente senza alcuna scossa, smette gradualmente di suscitare l'immobilizzazione. L'estinzione è mediata da proiezioni dalla corteccia prefrontale ventromediale verso cellule intercalate specializzate all'interno dell'amigdala, che inibiscono l'output della paura. Il dettaglio cruciale e in qualche modo scoraggiante è che l'estinzione non cancella il ricordo originale della paura; costruisce un ricordo competitivo e inibitorio stratificato sopra di esso, ed è per questo che le vecchie paure possono tornare sotto stress o in nuovi contesti. Una fobia trattata è soppressa, non eliminata.

La donna che non poteva essere spaventata, finché non poté

La prova più sorprendente del ruolo dell'amigdala nella paura non viene da un topo ma da un singolo essere umano noto in letteratura come paziente SM. Ha una rara condizione genetica, la proteinosi lipoidea (chiamata anche malattia di Urbach-Wiethe), che nel corso degli anni ha depositato calcio in entrambe le sue amigdale distruggendole, risparmiando il cervello circostante. Studiata per decenni all'Università dell'Iowa da Antonio Damasio, Ralph Adolphs, Daniel Tranel e Justin Feinstein, ha offerto un esperimento naturale che nessun chirurgo eseguirebbe di proposito: una persona che vive una vita piena con essenzialmente nessuna amigdala funzionante su nessuno dei due lati.

In un articolo del 2011 su Current Biology, Feinstein e colleghi riportarono che SM non mostrava alcuna paura nel maneggiare serpenti e ragni vivi nonostante dicesse che le erano sgradevoli, nessuna paura durante una visita a un'attrazione infestata dove invece guidava il gruppo e faceva sobbalzare gli attori, e nessuna paura in risposta a spezzoni di film progettati per terrorizzare. La sua capacità per l'esperienza sentita della minaccia esterna sembrava semplicemente scomparsa. Poi arrivò il colpo di scena. In un seguito del 2013 su Nature Neuroscience, lo stesso gruppo fece inalare a SM aria contenente il 35 per cento di anidride carbonica, una procedura che produce una sensazione di soffocamento. SM, che non poteva essere spaventata da serpenti o case infestate, subì un attacco di panico in piena regola.

La dissociazione è profonda, perché mostra che la paura non è una cosa sola costruita in un solo luogo. La paura esterocettiva, la paura delle minacce nel mondo rilevate attraverso i sensi, dipende dall'amigdala, e senza di essa SM era priva di paura. La paura interocettiva, la paura guidata da segnali provenienti dall'interno del corpo come una marea crescente di anidride carbonica, è costruita da una circuiteria più antica del tronco encefalico che SM possedeva ancora intatta.

Perché l'amigdala non è il centro della paura del cervello

È allettante, e molto comune nella scrittura divulgativa, incoronare l'amigdala come il centro della paura del cervello, la sede della paura sentita, una campana d'allarme dedicata. La posizione di lavoro prudente del campo è più contenuta, e la paziente SM aiuta a spiegare il perché. L'amigdala non si specializza nella paura da sola; assegna salienza motivazionale a un'ampia gamma di stimoli, inclusi quelli appetitivi e gratificanti, segnalando ciò che conta piuttosto che solo ciò che minaccia. La sensazione cosciente della paura, il timore soggettivo che effettivamente provi, dipende da un'attività corticale più ampia e non dall'amigdala isolatamente. E SM stessa riconosceva ancora le minacce a livello intellettuale, comprendendo perfettamente che un serpente potesse essere pericoloso, pur avendo perso la risposta viscerale, guidata dal corpo, che l'avrebbe fatta indietreggiare.

Quella distinzione è il frutto di più di settant'anni di lavoro, dalla lobectomia del 1937 di Klüver e Bucy, attraverso l'isolamento della struttura da parte di Weiskrantz, la dissezione dell'amigdala laterale di LeDoux e la sua sintesi del 1996 The Emotional Brain, fino ai resoconti sulla paziente SM del 2011 e del 2013. L'arco si allontana costantemente da uno slogan ordinato e si avvicina a un meccanismo: non un centro della paura, ma un circuito che decide cosa valga la pena reagire e mette il corpo in movimento prima che la mente abbia finito la sua frase.

Punti chiave

L'amigdala è un grappolo a forma di mandorla di circa una dozzina di nuclei nel lobo temporale mediale il cui nucleo laterale riceve l'input sensoriale, il nucleo basale aggiunge il contesto corticale e il nucleo centrale invia la risposta difensiva attraverso tre uscite: una proiezione verso la sostanza grigia periacqueduttale che produce l'immobilizzazione, una proiezione verso l'ipotalamo laterale che guida l'attivazione simpatica e una proiezione verso il nucleo del letto della stria terminale che sostiene l'ansia. Il lavoro di Joseph LeDoux sul condizionamento uditivo della paura nei topi, che associa un tono a una scossa alla zampa finché il tono da solo suscita l'immobilizzazione, fissò l'amigdala laterale come il punto di convergenza della minaccia appresa e rivelò due percorsi verso di essa: una strada bassa subcorticale rapida di circa dodici millisecondi che reagisce prima che la corteccia identifichi lo stimolo, e una strada alta corticale più lenta e più ricca di trenta o quaranta millisecondi che può modulare o annullare l'allarme. L'estinzione della paura, guidata dall'input prefrontale ventromediale alle cellule intercalate dell'amigdala, costruisce un ricordo inibitorio competitivo piuttosto che cancellare quello originale. La paziente di Urbach-Wiethe SM, con entrambe le amigdale distrutte, non provava alcuna paura di serpenti, ragni o case infestate eppure andava nel panico inalando anidride carbonica, dissociando la paura esterocettiva mediata dall'amigdala da quella interocettiva guidata dal tronco encefalico e sottolineando la posizione prudente del campo: l'amigdala assegna salienza a molti tipi di stimoli, l'esperienza sentita della paura dipende da un'attività corticale più ampia, e la struttura è meglio compresa non come il centro della paura del cervello ma come il circuito che decide cosa valga la pena reagire.