Les messagers chimiques de votre cerveau : guide des neurotransmetteurs

Dans un laboratoire de pharmacologie tranquille de l'université de Lund, en Suède, vers 1957, un chercheur du nom d'Arvid Carlsson observait des lapins. On avait administré aux animaux de la réserpine, un médicament qui les laissait rigides et presque immobiles, affaissés là où ils étaient assis. Puis Carlsson leur a injecté un composé appelé L-DOPA, et au bout d'un court moment les lapins se sont agités, ont relevé la tête et se sont remis à bouger. Pour la plupart des observateurs, cela aurait pu ressembler à une curiosité mineure de la pharmacologie animale. Pour Carlsson, c'était la preuve d'une idée radicale : qu'une petite molécule appelée dopamine, jusque-là considérée comme un simple maillon de la chimie du corps, était en réalité un messager que le cerveau utilisait pour se parler à lui-même.

Cette observation a contribué à redessiner toute la carte chimique du cerveau, et des décennies plus tard elle a valu à Carlsson une part du prix Nobel de physiologie ou médecine 2000. Mais ce n'était qu'un épisode dans une histoire policière bien plus longue, qui s'étend sur la majeure partie du vingtième siècle, au cours de laquelle des biologistes ont compris comment des milliards de neurones coordonnent tout ce que nous ressentons, mémorisons et faisons. La réponse s'est révélée étonnamment ordonnée. Plutôt qu'une soupe chimique chaotique, le cerveau fonctionne en grande partie sur une poignée de systèmes de signalisation bien définis. Cet article parcourt ces systèmes, ce que fait chacun d'eux, et comment nous sommes parvenus à les connaître.

Comment un neurone parle au suivant

Un neurone est une cellule électrique, mais l'espace entre un neurone et le suivant, la synapse, est un pont chimique. Lorsqu'un signal électrique atteint l'extrémité d'un neurone, il déclenche la libération d'un messager chimique appelé neurotransmetteur dans cet espace. La molécule traverse en dérivant, se lie à des protéines réceptrices sur la cellule réceptrice, et soit pousse cette cellule à émettre son propre signal, soit la retient. Ensuite, le message doit être éliminé rapidement pour que la synapse soit prête pour la prochaine impulsion.

Les récepteurs se déclinent en deux grandes familles, et la distinction compte pour comprendre ce qui suit. Les récepteurs ionotropes sont eux-mêmes des canaux : quand le neurotransmetteur se lie, un pore s'ouvre et des ions s'engouffrent, produisant un effet rapide et bref mesuré en millièmes de seconde. Les récepteurs métabotropes agissent plus lentement et de façon indirecte, déclenchant à l'intérieur de la cellule réceptrice une cascade de réactions chimiques qui peut modeler son comportement plus longtemps. La plupart des neurotransmetteurs agissent sur un mélange des deux types, ce qui explique en partie pourquoi une seule molécule peut avoir des effets aussi variés selon l'endroit du cerveau où elle travaille et selon les récepteurs présents.

La preuve que les synapses sont bel et bien chimiques est venue d'une expérience célèbre sur laquelle nous reviendrons bientôt. Pour l'instant, le point essentiel est que ce relais chimique est l'opération fondamentale que le cerveau répète des milliers de milliards de fois par seconde, et que tout le vocabulaire de ce relais se ramène à un petit nombre de molécules.

Le glutamate et le GABA, l'accélérateur et le frein du cerveau

Si vous voulez comprendre le trafic électrique quotidien du cerveau, commencez par deux molécules qui font l'essentiel du gros œuvre. La première est le glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau. Le glutamate est l'accélérateur : quand il se lie à un neurone récepteur, il pousse cette cellule vers l'émission d'un signal. Il assure environ 80 pour cent de la transmission excitatrice rapide dans le cortex et l'hippocampe, les régions centrales pour la perception, la pensée et la mémoire. Le glutamate agit sur des récepteurs ionotropes appelés récepteurs AMPA et NMDA, qui ouvrent directement des canaux ioniques, et sur une famille de récepteurs métabotropes étiquetés de mGluR1 à mGluR8. Comme le glutamate est si abondant et si excitateur, le cerveau doit l'absorber efficacement, et des cellules de soutien spécialisées appelées astrocytes portent des transporteurs qui l'extraient de la fente synaptique.

Son pendant naturel est le GABA, abréviation d'acide gamma-aminobutyrique, le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau. Si le glutamate est l'accélérateur, le GABA est le frein : il calme les neurones et empêche l'activité de s'emballer en une excitation incontrôlée. Le GABA est utilisé à environ 20 pour cent des synapses corticales, en grande partie par des neurones inhibiteurs spécialisés tels que les interneurones à parvalbumine et à somatostatine qui tiennent en bride les circuits locaux. Il existe une jolie relation chimique entre les deux molécules, car le GABA est synthétisé directement à partir du glutamate par une enzyme appelée glutamate décarboxylase. En effet, le cerveau prend son principal transmetteur excitateur et en convertit une partie en son principal transmetteur inhibiteur. Le GABA agit sur les récepteurs GABA-A, qui sont des canaux chlorure ionotropes, et sur des récepteurs métabotropes GABA-B plus lents.

Ensemble, ces deux molécules définissent l'équilibre électrique de base du cerveau. L'excitation et l'inhibition doivent être maintenues dans un équilibre soigneux, et de nombreux troubles, de l'épilepsie à l'anxiété, peuvent se comprendre en partie comme un basculement de cet équilibre dans un sens ou dans l'autre.

Les quatre modulateurs qui règlent l'ensemble du cerveau

Le glutamate et le GABA assurent la signalisation rapide point à point, mais quatre autres systèmes fonctionnent différemment. Ce sont les monoamines modulatrices : l'acétylcholine, la dopamine, la sérotonine et la noradrénaline. Plutôt que de simplement allumer ou éteindre des neurones, elles règlent l'état global du cerveau, ajustant l'attention, le contrôle moteur, la récompense, l'humeur et l'éveil. Elles se comportent moins comme un fil transportant un message unique que comme un variateur ou un bouton de volume appliqué à des régions entières à la fois.

Ce qui est remarquable, c'est le petit nombre de neurones en jeu. Chacun de ces systèmes prend naissance dans un petit amas de cellules spécialisé, niché en profondeur dans le cerveau, et à partir de ces minuscules origines leurs fibres se déploient en éventail sur la quasi-totalité du cortex. La dopamine provient principalement de deux régions du mésencéphale, la substance noire et l'aire tegmentale ventrale. La sérotonine naît dans les noyaux du raphé du tronc cérébral. La noradrénaline vient d'une structure du pont appelée locus coeruleus. Et l'acétylcholine qui atteint le cortex provient en grande partie d'une région du prosencéphale basal appelée le noyau basal de Meynert. Quelques milliers de cellules dans chaque cas finissent par façonner l'activité de milliards d'autres. Cette architecture, une petite source diffusant largement, est exactement ce que vous concevriez si vous vouliez qu'une poignée de signaux fixe l'humeur et la disponibilité de tout le système.

L'acétylcholine et le premier aperçu de la chimie cérébrale

L'histoire de ces systèmes commence à proprement parler avec l'acétylcholine, le tout premier neurotransmetteur chimique identifié. En 1921, un pharmacologue du nom d'Otto Loewi a réalisé à Graz, en Autriche, une expérience qui lui était venue, affirmait-il, en rêve. Il a maintenu en vie deux cœurs de grenouille dans des bains séparés, l'un encore relié à son nerf vague. Quand il a stimulé ce nerf, le cœur a ralenti, et le liquide qui le baignait, une fois transféré, a maintenant ralenti le second cœur lui aussi. Quelque chose de chimique avait été libéré par le nerf. Loewi a appelé la substance inconnue Vagusstoff, « substance du vague » en allemand, et elle a été plus tard identifiée comme l'acétylcholine. Cette seule expérience a prouvé que les nerfs communiquent chimiquement, et pas seulement électriquement, et elle a posé les fondations de tout ce qui a suivi.

Dans le cerveau, l'acétylcholine alimente deux grands systèmes centraux. L'un projette du noyau basal de Meynert vers le cortex et joue un rôle central dans l'attention. L'autre, un système pontomésencéphalique, projette vers le thalamus et le cortex et est lié à l'éveil et à l'état de rêve du sommeil paradoxal. Au-delà du cerveau, l'acétylcholine accomplit un travail résolument physique : c'est la molécule que les nerfs utilisent pour commander les muscles à la jonction neuromusculaire, et elle transmet les signaux à travers les ganglions autonomes qui régulent les organes internes du corps. Le même messager qui vous aide à vous concentrer dit aussi à votre biceps de se contracter.

La dopamine, la sérotonine et la noradrénaline, les grands diffuseurs

Cela nous ramène aux lapins de Carlsson. Pendant des années, la dopamine avait été traitée comme rien de plus qu'un intermédiaire chimique, une étape sur le chemin de la fabrication d'autres molécules. La démonstration de Carlsson à la fin des années 1950, selon laquelle la rigidité induite par la réserpine pouvait être renversée par le précurseur de la dopamine, la L-DOPA, a établi la dopamine comme un neurotransmetteur à part entière. Le bénéfice médical est arrivé vite. Reconnaissant que la rigidité de ses lapins ressemblait aux symptômes de la maladie de Parkinson, les chercheurs ont relié les points, et en 1961 Birkmayer et Hornykiewicz ont transformé cette intuition en thérapie par la L-DOPA pour les patients parkinsoniens, un traitement encore utilisé aujourd'hui. Les projections de la dopamine depuis la substance noire et l'aire tegmentale ventrale pilotent à la fois le contrôle moteur fin et les signaux de récompense du cerveau, ce qui explique pourquoi sa perturbation se manifeste dans des affections aussi différentes que la maladie de Parkinson et l'addiction.

Les deux autres diffuseurs jettent leurs filets encore plus largement. La sérotonine prend naissance dans les noyaux du raphé du tronc cérébral et projette presque partout : cortex, système limbique, thalamus, hypothalamus, et descend jusque dans la moelle épinière. Elle est associée à l'humeur et à un large éventail de fonctions régulatrices, ce qui aide à comprendre pourquoi les médicaments agissant sur la sérotonine sont centraux dans le traitement de la dépression. La noradrénaline vient du locus coeruleus, une structure ne contenant qu'environ 1 500 neurones par côté, et pourtant ce minuscule noyau est la principale source noradrénergique du cerveau et projette à travers tout le manteau cortical, où il gouverne l'éveil et la vigilance. L'économie de cette conception est frappante : un amas que vous pourriez perdre dans un grain de riz fixe l'état de veille de tout le prosencéphale.

Quatre-vingts ans pour cartographier la chimie

Il vaut la peine de s'arrêter sur le temps qu'il a fallu pour assembler ce tableau, car c'est un rappel que même notre compréhension la plus élémentaire du cerveau est récente et durement acquise. La chimie s'est mise en place sur environ huit décennies. Loewi a prouvé la transmission chimique en 1921. En 1952, le physiologiste Bernard Katz a quantifié la manière dont les neurotransmetteurs sont réellement libérés, montrant qu'ils sortent en paquets discrets plutôt qu'en un flux régulier. Carlsson a tiré la dopamine de l'obscurité à la fin des années 1950, et Birkmayer et Hornykiewicz ont transformé cette découverte en une véritable thérapie dès 1961. La trajectoire a atteint une conclusion symbolique en 2000, lorsque Carlsson a partagé le prix Nobel avec Paul Greengard et Eric Kandel pour des travaux qui ont éclairé la façon dont ces signaux chimiques sous-tendent le mouvement, la récompense et la base cellulaire de la mémoire elle-même.

Quelques chiffres fixent l'échelle de ces systèmes et méritent d'être gardés à l'esprit. Le glutamate opère à environ 80 pour cent des synapses corticales et le GABA à environ 20 pour cent. Le locus coeruleus contient autour de 1 500 neurones noradrénergiques par côté, tandis que la substance noire compte de l'ordre de 400 000 neurones dopaminergiques par côté à la naissance. Et un chiffre tend à surprendre : bien que la sérotonine soit célèbre comme molécule cérébrale, environ 90 pour cent de la sérotonine du corps se trouve en réalité dans l'intestin, où elle aide à réguler la digestion. Les molécules de signalisation du cerveau, il s'avère, restent rarement confinées au cerveau.

Points clés à retenir

Le cerveau ne fonctionne pas sur le chaos mais sur une poignée de systèmes chimiques bien définis, et les comprendre vous donne une carte de travail de la façon dont les neurones coordonnent tout ce que vous faites. Deux bêtes de somme dominent la signalisation rapide, avec le glutamate comme principal transmetteur excitateur portant environ 80 pour cent de l'excitation corticale via les récepteurs AMPA, NMDA et métabotropes, et le GABA, synthétisé à partir du glutamate par la glutamate décarboxylase, fournissant l'inhibition à environ 20 pour cent des synapses qui maintient l'activité en équilibre. Par-dessus se superposent quatre monoamines modulatrices qui diffusent depuis de minuscules noyaux profonds du cerveau à travers tout le cortex : l'acétylcholine, le premier transmetteur identifié grâce à l'expérience du cœur de grenouille d'Otto Loewi en 1921, gouvernant l'attention et le contrôle musculaire ; la dopamine, établie comme un véritable transmetteur par Arvid Carlsson à la fin des années 1950 et centrale pour le mouvement et la récompense, sa découverte ayant conduit à la thérapie par la L-DOPA pour la maladie de Parkinson en 1961 ; la sérotonine, montant des noyaux du raphé pour façonner l'humeur et la régulation bien qu'elle réside surtout dans l'intestin ; et la noradrénaline, diffusée depuis les quelque 1 500 neurones du locus coeruleus pour régler l'éveil. Bâti patiemment entre l'expérience de Loewi en 1921 et le prix Nobel 2000 partagé par Carlsson, Greengard et Kandel, ce cadre à six systèmes reste le fondement pour comprendre comment le cerveau fonctionne et comment les médicaments qui traitent ses troubles font leur travail.