Quand l'ADN déraille : la science des mutations

En 1949, un jeune chimiste de Caltech nommé Linus Pauling tenait entre ses mains les épreuves d'un article d'à peine quatre pages. Il portait un titre des plus discrets, « L'anémie falciforme, une maladie moléculaire », mais cette formule allait réorganiser le demi-siècle de médecine à venir. Pour la première fois, une maladie humaine était reliée non pas à un vague déséquilibre des humeurs, ni à un microbe, mais à une seule molécule défectueuse. Pauling et ses collègues avaient montré que l'hémoglobine des personnes atteintes de drépanocytose se comportait différemment dans un champ électrique de celle des personnes en bonne santé. La différence était minuscule, mais elle était réelle, mesurable et physique. Quelque part dans la chimie d'une seule protéine se cachait toute l'histoire de la maladie.

Ce que Pauling ne pouvait pas encore voir, c'était la cause de cette différence chimique, car la structure de l'ADN ne serait élucidée qu'en 1953, et le code génétique ne serait déchiffré que dans les années 1960. Mais la piste qu'il avait ouverte menait, à terme, à une seule lettre. Parmi les quelque trois milliards de lettres qui composent un génome humain, la différence entre la santé et toute une vie de crises douloureuses se réduisait à une seule. Pour comprendre comment cela est possible, il nous faut examiner ce qu'est réellement une mutation, comment les mutations se déclinent en différentes tailles, et pourquoi certaines des plus nocives ont obstinément refusé de disparaître.

Ce que l'on entend par mutation

Une mutation est tout changement de la séquence d'ADN qui est transmissible lorsque la cellule se divise. Cette définition mérite qu'on s'y attarde, car elle porte deux idées faciles à manquer. La première, c'est qu'une mutation est un changement de la séquence elle-même, l'ordre réel des lettres chimiques, et non simplement une lésion de la molécule ou une mauvaise lecture passagère. La seconde, c'est qu'elle doit être transmise lorsque la cellule se copie. Une éraflure de l'ADN que la cellule répare avant de se diviser ne laisse aucune trace durable et n'est pas, au sens strict, une mutation. Un changement qui survit dans les cellules filles fait pour toujours partie de cette lignée.

Les mutations prennent de nombreuses formes. Une mutation peut être une seule base échangée contre une autre, une base manquante ou surnuméraire, ou encore un fragment entier de chromosome prélevé et déplacé ailleurs. L'ampleur du changement va d'une seule lettre chimique à des segments entiers de chromosome. Pourtant, le fait le plus important au sujet des mutations est aussi le plus contre-intuitif : la plupart d'entre elles ne provoquent rien de visible. Le génome est vaste, une grande partie ne code pas pour des protéines, et le code génétique lui-même possède une redondance intégrée. Un très grand nombre de changements tombent à des endroits où ils ne font aucune différence, ou bien sont corrigés en silence, ou simplement tolérés. La mutation n'est pas une catastrophe rare. C'est un bourdonnement de fond permanent, et la maladie n'émerge que lorsqu'un changement tombe exactement au mauvais endroit.

Lire les chromosomes d'une cellule sur une seule photographie

Avant de suivre les mutations jusqu'au niveau des lettres individuelles, il est utile de prendre tout le recul possible, jusqu'à l'échelle à laquelle un médecin en 1959 pouvait réellement voir quelque chose tourner mal. L'outil pour cela est le caryotype, une photographie de tous les chromosomes d'une seule cellule, disposés et triés par taille. Un caryotype humain présente 22 paires d'autosomes numérotées plus les deux chromosomes sexuels, soit 46 chromosomes en tout. La technique fut mise au point en 1956, une fois que les chercheurs eurent appris à saisir les cellules en pleine division, lorsque les chromosomes sont condensés et distincts, et à les étaler proprement pour l'appareil photo.

Le caryotype demeure l'examen diagnostique de référence pour les anomalies chromosomiques, le type de mutation visible à la plus grande échelle. On ne peut pas voir au microscope une seule base échangée, pas plus qu'on ne pourrait repérer une seule lettre mal imprimée dans une bibliothèque entière depuis l'autre côté de la rue. Mais on peut tout à fait constater qu'un chromosome est manquant, brisé ou présent en triple exemplaire. Le caryotype est ce qui rend la plus vaste catégorie de mutations diagnosticable à l'œil nu, et il met en place une manière utile de penser tout le sujet : les mutations se classent par échelle.

Les trois échelles auxquelles l'ADN peut changer

À la plus petite échelle se trouvent les mutations ponctuelles, dans lesquelles une base est échangée contre une autre, une seule lettre modifiée dans le texte. Un cran au-dessus se situent les mutations par décalage du cadre de lecture, qui insèrent ou suppriment des bases en nombre qui n'est pas un multiple de trois. Ce détail compte énormément, car la cellule lit l'ADN par mots de trois lettres appelés codons, dont chacun spécifie un acide aminé. Ajoutez ou retirez une ou deux lettres, et chaque codon situé en aval de ce point est regroupé en mots erronés. Le cadre de lecture se décale, et à partir de la mutation la protéine n'est plus qu'un charabia. C'est la différence entre « le gros chien rouge » et, après suppression d'une lettre, « eg ros chien rouge ». Tout ce qui suit la coupure devient absurde.

À la plus grande échelle se trouvent les mutations chromosomiques, qui modifient la structure ou le nombre de chromosomes entiers. Ce sont les changements qu'un caryotype peut révéler : un chromosome entier dupliqué, un fragment supprimé, un segment retourné ou déplacé sur un autre chromosome. Les trois échelles (ponctuelle, par décalage du cadre de lecture, et chromosomique) nous offrent un cadre clair. Presque chaque trouble génétique nommé est, au fond, un exemple de l'un d'eux, et le reste de cet article passe en revue les cas classiques que les étudiants en biologie rencontrent encore et encore.

Quand une seule lettre suffit : mutations ponctuelles et drépanocytose

Une mutation ponctuelle, l'échange d'une seule base, peut faire l'une de trois choses, et la redondance du code génétique explique les trois. Parce que plusieurs codons peuvent spécifier le même acide aminé, un échange de base transforme parfois le codon en un synonyme, produisant exactement le même acide aminé et la même protéine. C'est une mutation silencieuse, et elle ne fait rien. D'autres fois, l'échange transforme le codon en un autre qui spécifie un acide aminé différent, modifiant une seule brique de la protéine. C'est une mutation faux-sens. Et parfois, l'échange transforme un codon d'acide aminé en un signal d'arrêt, interrompant prématurément la protéine. C'est une mutation non-sens, et elle produit généralement une protéine tronquée et non fonctionnelle.

La drépanocytose, la maladie qui a lancé Pauling sur cette voie, est l'exemple type de la mutation faux-sens. L'allèle drépanocytaire est un changement d'une seule base, un A échangé contre un T, dans le sixième codon du gène de la bêta-globine. Ce seul changement remplace l'acide aminé acide glutamique par la valine à une position de la protéine d'hémoglobine. L'acide glutamique porte une charge et aime l'eau ; la valine est hydrophobe et la fuit. Cet échange d'un résidu hydrophile vers un résidu hydrophobe suffit à faire que les molécules d'hémoglobine s'agglutinent les unes aux autres et polymérisent en longues fibres lorsque l'oxygène vient à manquer, comme c'est le cas dans les petits vaisseaux du corps. Les fibres rigidifient et déforment les globules rouges en cette forme de croissant rigide qui donne son nom à la maladie. Ces cellules déformées se coincent dans les capillaires et se rompent prématurément, produisant les crises douloureuses et l'anémie de la maladie. Une lettre, un acide aminé, une maladie, toute la chaîne causale qui court d'une seule substitution chimique jusqu'au vécu d'un patient.

Quand des chromosomes entiers s'égarent

Tous les troubles ne se cachent pas au niveau des lettres individuelles. La trisomie 21 est causée par la trisomie du chromosome 21, la présence de trois copies du chromosome 21 au lieu des deux habituelles. Aucun gène individuel n'est défectueux ; c'est plutôt l'équivalent d'un chromosome entier de gènes qui est présent à une dose une fois et demie supérieure à la normale, et cet excès perturbe le développement de façons encore mal cartographiées. La trisomie 21 occupe une place particulière dans l'histoire en tant que première condition humaine jamais rattachée à une cause chromosomique précise, identifiée par Jérôme Lejeune et ses collègues à Paris en 1959, à peine trois ans après la maturation de la technique du caryotype. C'était, en un sens, le pendant chromosomique de la maladie moléculaire de Pauling : la preuve que l'on pouvait désigner une cause précise et visible pour un trouble humain.

D'autres troubles se situent à des échelles intermédiaires et révèlent la génétique sous son aspect le plus étrange. La maladie de Huntington est causée par une expansion de répétitions de trinucléotides, dans laquelle la séquence de trois lettres CAG est répétée trop de fois d'affilée au sein du gène HTT sur le chromosome 4. Les allèles normaux portent entre 6 et 35 de ces répétitions ; les allèles atteints en portent 36 ou plus. La maladie est autosomique dominante, de sorte qu'une seule mauvaise copie suffit à la provoquer, et ses symptômes débutent typiquement à l'âge adulte, autour de 40 ans, après qu'une personne a peut-être déjà eu des enfants. Plus étrange encore, la répétition tend à s'allonger lorsqu'elle est transmise d'une génération à la suivante, ce qui peut faire apparaître la maladie plus tôt et plus sévèrement au fil des générations successives d'une même famille. La mucoviscidose, en revanche, est autosomique récessive, exigeant deux copies défectueuses. Elle découle de mutations du gène CFTR sur le chromosome 7, qui code pour un canal déplaçant les ions chlorure à travers les membranes cellulaires. L'allèle pathogène le plus répandu dans le monde, appelé delta-F508, est une délétion de trois bases qui retire un seul acide aminé, la phénylalanine en position 508, de la protéine. Parce que trois bases sont retirées, le cadre de lecture est préservé, mais le canal qui en résulte se replie mal et n'atteint jamais la surface de la cellule, de sorte que l'équilibre du sel et de l'eau échoue dans les poumons et d'autres organes.

L'assaut permanent et la machinerie qui riposte

Si les mutations pouvaient s'accumuler sans frein, aucun génome ne resterait intact le temps d'une seule vie. L'ADN est endommagé en permanence, par la lumière ultraviolette du soleil, par les rayonnements ionisants, par les sous-produits réactifs du propre métabolisme de la cellule, et par des mutagènes chimiques présents dans l'environnement. Contre cet assaut implacable, la cellule entretient une défense dédiée, quatre grands systèmes de réparation qui patrouillent le génome et corrigent la plupart des dommages avant que le tour suivant de réplication ne puisse les figer. Il y a la réparation par excision de nucléotides, la réparation par excision de bases, la réparation des mésappariements, et la réparation des cassures double brin, chacune spécialisée dans un type de lésion différent. Le fait que vous puissiez vous asseoir au soleil, respirer de l'oxygène, et transmettre malgré tout un génome essentiellement intact à vos enfants témoigne de l'efficacité de cette machinerie. Les mutations qui causent des maladies sont, au sens propre, les rares échecs qui se glissent au travers d'un système de contrôle qualité extraordinairement compétent.

Cela soulève une dernière énigme. Si la plupart des mutations nocives sont interceptées, et si celles qui s'échappent rendent leurs porteurs moins sains et moins susceptibles de se reproduire, pourquoi les allèles pathogènes persistent-ils malgré tout ? La sélection naturelle devrait les éroder au fil des générations. Pour un cas célèbre, la réponse est que ce même allèle est, dans les bonnes circonstances, un avantage. L'allèle drépanocytaire atteint des fréquences de 10 à 40 pour cent dans les régions historiquement ravagées par le paludisme à falciparum, bien plus élevées que ce que la mutation aléatoire pourrait maintenir. La raison en est l'avantage de l'hétérozygote : les personnes qui portent un allèle normal et un allèle drépanocytaire ont une résistance substantielle au paludisme grave, tandis que celles qui ont deux allèles normaux sont vulnérables au parasite et celles qui ont deux allèles drépanocytaires souffrent d'une drépanocytose complète. Le porteur, pris au milieu, est le plus apte des trois dans un environnement paludéen, de sorte que la sélection préserve l'allèle au lieu de l'éliminer. C'est l'exemple classique des manuels de sélection équilibrante, le cas où un gène apparemment nocif survit précisément parce que, dans un monde particulier, il protège aussi.

Points clés à retenir

Une mutation est tout changement transmissible de la séquence d'ADN, et malgré leur réputation redoutable la plupart des mutations ne provoquent rien de visible, parce que le génome est vaste, qu'une grande partie est non codante, et que le code génétique est redondant. Les mutations se classent par échelle en mutations ponctuelles (une seule base échangée, avec des issues silencieuses, faux-sens et non-sens selon la façon dont le changement interagit avec le code), mutations par décalage du cadre de lecture (insertions ou délétions qui ne sont pas des multiples de trois et brouillent ainsi chaque codon en aval), et mutations chromosomiques (changements de la structure ou du nombre de chromosomes entiers, le type qu'un caryotype peut révéler). Des allèles nommés précis produisent des troubles nommés précis : la drépanocytose à partir d'un seul changement faux-sens dans la bêta-globine qui remplace l'acide glutamique par la valine, la trisomie 21 à partir de la trisomie du chromosome 21, la maladie de Huntington à partir d'une expansion de répétitions CAG dans HTT qui s'allonge au fil des générations, et la mucoviscidose à partir de la délétion de trois bases delta-F508 dans CFTR. Quatre systèmes de réparation interceptent la plupart des dommages de l'ADN avant qu'ils ne deviennent permanents, et là où des allèles nocifs persistent néanmoins, la sélection équilibrante peut l'expliquer : la résistance au paludisme du porteur drépanocytaire est la raison pour laquelle l'un des allèles pathogènes les plus étudiés de la médecine n'a jamais disparu.