Ce que le stress chronique fait à votre cerveau

Montréal, 1935. Hans Selye, un jeune endocrinologue de l'Université McGill, traverse son animalerie en portant un plateau de seringues en verre. Chaque rat doit recevoir un irritant différent : un extrait ovarien brut issu d'un lot, du formol issu d'un autre, une simple exposition au froid pour un troisième groupe. Selye s'attendait à ce que les différents produits chimiques provoquent des lésions différentes. Au lieu de cela, lorsqu'il a ouvert les animaux quelques semaines plus tard, il a retrouvé les trois mêmes choses cage après cage, quel que soit le produit injecté. Les glandes surrénales étaient hypertrophiées, le thymus et le tissu lymphatique avaient rétréci, et la muqueuse de l'estomac présentait des ulcères. Une triade, identique d'un irritant à l'autre.

Cette triade récurrente fut le germe d'une idée, et le mot que Selye a fini par choisir pour la décrire, emprunté à la physique et à l'ingénierie, ne signifiait pas encore ce qu'il signifie aujourd'hui. Il a opté pour « stress », et au cours des décennies suivantes, ce mot est devenu la métaphore médicale dominante du vingtième siècle. L'énigme que posaient ses rats est celle à laquelle cet article répond : si une seule réponse corporelle coordonnée se tient prête à affronter n'importe quel défi, pourquoi cette même réponse, prolongée trop longtemps, finit-elle par corroder l'organe même qui la commande ?

Une réponse générale à presque n'importe quel défi

L'affirmation centrale de Selye, qu'il a appelée le syndrome général d'adaptation, était que le corps fait face à un défi soutenu par une réponse stéréotypée qui se soucie peu de la nature spécifique de la menace. Il l'a divisée en trois stades. Le premier est l'alarme, la mobilisation immédiate du système nerveux sympathique et de la circuiterie hormonale du stress en quelques secondes à quelques minutes après l'apparition d'une menace. Le deuxième est la résistance, un état d'adaptation soutenu qui se maintient si le facteur de stress persiste, pendant lequel le corps fonctionne à un niveau de référence élevé et tient le coup. Le troisième stade est l'épuisement, qui n'arrive que si le facteur de stress persiste au-delà du point où les systèmes d'adaptation peuvent suivre le rythme, et la machinerie qui protégeait l'organisme commence à défaillir.

Le point crucial, et souvent oublié, est que les deux premiers stades ne sont pas pathologiques. C'est le corps qui fonctionne comme prévu. Le danger, et toute la préoccupation clinique du domaine né des travaux de Selye, réside dans ce troisième stade, dans une activation prolongée ou répétée sans relâche qui dépasse la capacité du système à récupérer. Pour comprendre pourquoi l'épuisement endommage le cerveau en particulier, il faut suivre la cascade hormonale qui pilote toute la séquence.

De la menace à l'hormone en quatre étapes

Le moteur hormonal de la réponse au stress est un relais appelé l'axe HHS, nommé d'après ses trois stations : l'hypothalamus, l'hypophyse et les glandes surrénales. Il fonctionne comme une cascade en quatre étapes, et la logique vaut la peine d'être suivie attentivement, car chaque conséquence ultérieure de l'histoire en dépend.

Un facteur de stress, qu'il s'agisse d'une blessure physique ou d'une inquiétude purement psychologique, est enregistré par un petit amas de cellules appelé le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus. Ces cellules libèrent une molécule de signalisation, la corticolibérine (CRH), dans un réseau privé de vaisseaux sanguins, le système porte hypophysaire, qui relie directement l'hypothalamus à l'hypophyse située juste en dessous. La CRH stimule l'hypophyse antérieure pour qu'elle libère une deuxième hormone, la corticotropine (ACTH), cette fois dans la circulation sanguine générale. L'ACTH descend jusqu'au cortex surrénalien, l'enveloppe externe des petites glandes posées au sommet de chaque rein, et lui ordonne de libérer l'hormone au cœur de toute cette histoire : le cortisol.

Le cortisol est ce que la cascade existe pour produire. C'est un stéroïde, ce qui signifie qu'il est liposoluble et peut traverser les membranes cellulaires dans tout le corps, et surtout il peut franchir la barrière hématoencéphalique et agir directement sur les neurones. Cette seule propriété, sa capacité à atteindre le cerveau, explique pourquoi une hormone fabriquée par une glande proche des reins finit par remodeler la mémoire, l'humeur et l'attention.

Le propre frein du cerveau, et pourquoi il s'use

Un système qui ne saurait que se déclencher serait mortel. L'axe HHS est doté d'un interrupteur d'arrêt intégré, et comprendre cet interrupteur est la clé pour comprendre les dégâts chroniques. Lorsque le cortisol atteint le cerveau, il se lie à des récepteurs à l'intérieur des neurones dans trois endroits qui comptent : le cortex préfrontal, le noyau paraventriculaire qui a déclenché la cascade, et surtout l'hippocampe, la structure en forme d'hippocampe marin essentielle à la formation de nouveaux souvenirs.

La liaison dans l'hippocampe et le noyau paraventriculaire indique au système de s'arrêter. Le cortisol, en effet, fait son rapport au quartier général et ordonne une réduction de toute libération ultérieure de CRH et d'ACTH, de sorte qu'à mesure que le cortisol augmente, il supprime les signaux mêmes qui l'ont produit. C'est la rétroaction négative, le même principe d'ingénierie qu'un thermostat qui coupe la chaudière une fois que la pièce est chaude. L'hippocampe est le capteur le plus important de cette boucle, la structure qui lit les niveaux de cortisol et actionne le frein.

Voici la cruelle asymétrie au cœur du stress chronique. L'hippocampe est à la fois le frein du système et la région cérébrale la plus vulnérable à ce qu'il freine. Les neurones qui détiennent l'interrupteur d'arrêt sont densément garnis de récepteurs au cortisol, ce qui est précisément ce qui les rend si exposés lorsque le cortisol reste élevé trop longtemps. Lorsque le frein lui-même est endommagé, il cesse d'exercer sa pression, l'axe fonctionne avec moins de retenue, le cortisol grimpe plus haut, et l'hippocampe est encore plus endommagé. Une boucle de rétroaction censée s'autolimiter peut, sous une charge chronique, devenir auto-amplifiante.

Pourquoi une brève poussée de stress vous fait du bien

Avant de répertorier les dégâts, il vaut la peine d'être précis sur la raison d'être de tout cet appareillage, car la réponse au stress est, à court terme, une élégante prouesse d'ingénierie de survie. Confronté à une menace aiguë, le cortisol et son partenaire plus rapide, l'adrénaline, font exactement ce dont un animal en danger a besoin. Le cortisol mobilise le glucose du foie, inondant la circulation sanguine d'un carburant immédiatement utilisable pour les muscles et le cerveau. La pression artérielle augmente afin que l'oxygène atteigne les tissus en activité. L'attention s'aiguise, sous l'effet en partie des projections noradrénergiques d'un petit noyau du tronc cérébral appelé locus coeruleus, qui agit comme l'amplificateur de vigilance du cerveau. Même le système immunitaire bénéficie d'un bref renforcement de sa surveillance, judicieusement positionné pour gérer les blessures qu'un combat ou une fuite pourrait entraîner.

C'est l'alarme et la résistance de Selye en action, et il n'y a rien de mal à cela. Un organisme incapable de monter cette réponse serait à la merci de chaque prédateur et de chaque infection. Le problème n'est jamais la réponse aiguë elle-même. Le problème, c'est la même hormone, sécrétée au même niveau, maintenue pendant des semaines et des mois alors qu'aucun prédateur n'est réellement présent, lorsque la menace est une boîte de réception hostile ou une angoisse financière chronique à laquelle le corps ne peut échapper. La machinerie est identique ; seule la durée diffère, et la durée fait toute la différence.

L'anatomie de la charge allostatique

Le neuroscientifique Bruce McEwen a donné au domaine le concept dont il avait besoin pour réfléchir clairement à ce coût. Dans un essai influent publié dans le New England Journal of Medicine en 1998, il a formalisé l'idée de charge allostatique, le prix cumulé en usure que le corps paie pour activer et désactiver à répétition ses systèmes de stress et les maintenir élevés. L'allostasie signifie atteindre la stabilité par le changement, l'ajustement constant des niveaux de référence pour répondre aux exigences ; la charge allostatique est la facture qui arrive lorsque les ajustements ne parviennent jamais à se réinitialiser complètement.

Ce qu'un cortisol chroniquement élevé fait au cerveau est désormais raisonnablement bien cartographié, et les changements sont structurels, pas seulement chimiques. Dans l'hippocampe, les ramifications élaborées des neurones (leurs dendrites) se rétractent, un processus appelé atrophie dendritique, et la naissance de nouveaux neurones, la neurogenèse dont l'hippocampe adulte est par ailleurs capable, est supprimée. Le cortex préfrontal, siège du jugement, de la planification et du contrôle des impulsions, se rétracte lui aussi. L'amygdale, le centre de détection des menaces du cerveau, évolue en sens inverse et devient plus grosse et plus réactive, un changement appelé hypertrophie. L'effet net est un cerveau orienté vers la peur et la réactivité et affaibli précisément dans les régions qui, autrement, le réguleraient, la structure de la mémoire et du frein rétrécissant tandis que la sonnette d'alarme retentit plus fort.

Les dégâts ne se limitent pas au crâne. La charge allostatique se manifeste aussi par une dérégulation immunitaire, le dépôt de graisse viscérale autour des organes abdominaux, et un risque cardiovasculaire accru, ce qui explique pourquoi le stress chronique contribue réellement aux maladies cardiaques et n'est pas qu'une simple figure de style.

Une troupe de babouins et une étude hospitalière sur des jumeaux

Deux courants de preuves ont donné à ce tableau sa forme moderne. Le neuroscientifique Robert Sapolsky a passé des décennies, à partir de la fin des années 1970, à suivre une troupe de babouins olive dans le Serengeti, utilisant la hiérarchie sociale de la troupe comme une expérience naturelle sur le stress chronique. Les babouins sauvages d'une troupe stable ne passent que quelques heures par jour à chercher de la nourriture et le reste de leur temps, selon la formule mémorable de Sapolsky, à se générer mutuellement du stress social, ce qui en fait un modèle particulièrement adapté au stress chronique psychologique, lié au statut, qui afflige les humains. Sa synthèse grand public, Why Zebras Don't Get Ulcers (1994), a fait connaître à un large public la distinction centrale sur laquelle repose cet article. Un zèbre fuyant un lion monte une énorme réponse de stress aigu puis, ayant survécu, retourne brouter, son cortisol redescendant à son niveau de base. Un humain qui rumine pendant des mois une menace qui ne se matérialise jamais physiquement maintient la réponse activée, et le paie.

Le cas du trouble de stress post-traumatique montre que la relation entre cortisol et lésions est plus subtile que « plus de stress, plus de cortisol ». Le TSPT présente un profil HHS atypique, avec un cortisol basal souvent bas ou normal plutôt qu'élevé, associé à une rétroaction négative renforcée, une amygdale hyperactive et, dans les cas avérés, un volume hippocampique réduit. La lecture évidente serait que le traumatisme réduit l'hippocampe, mais une étude rigoureuse menée par Gilbertson et ses collègues en 2002 a compliqué cette histoire. Ils ont examiné des paires de jumeaux identiques dont l'un avait été exposé au combat et l'autre non, et ont constaté qu'un plus petit volume hippocampique allait de pair avec les symptômes du jumeau exposé au traumatisme, même chez son co-jumeau non exposé, ce qui suggère qu'un hippocampe plus petit est en partie un facteur de risque préexistant plutôt que purement une cicatrice laissée par le traumatisme lui-même. La causalité, autrement dit, peut aller dans les deux sens.

Lire correctement le cortisol : la courbe quotidienne

Une dernière mise au point prémunit contre un malentendu courant. Le cortisol n'est pas simplement une hormone du stress qui reste à zéro jusqu'à ce qu'un danger apparaisse. Il suit un rythme quotidien marqué qui lui est propre, indépendant de tout facteur de stress. Les niveaux montent en flèche dans les trente premières minutes suivant le réveil, un pic fiable connu sous le nom de réponse d'éveil au cortisol qui aide à mobiliser le corps pour la journée, puis déclinent régulièrement tout au long de l'après-midi et de la soirée jusqu'à un point bas vers minuit. Les réponses au stress aigu se superposent à cette courbe plutôt que de la remplacer. La conséquence pratique est qu'une mesure unique de cortisol ne signifie presque rien sans connaître l'heure à laquelle elle a été prise, car un chiffre qui signale un fonctionnement sain à 7 h du matin serait alarmant à 23 h. Lire une valeur de cortisol sans tenir compte de l'horloge est, comme le disent les chercheurs, une erreur de catégorie.

Points clés à retenir

L'histoire qui a commencé avec les rats étrangement identiques de Selye en 1935 se résout en un tableau cohérent : le corps fait face au défi par un syndrome général d'adaptation fait d'alarme, de résistance et d'épuisement, piloté par la cascade HHS en quatre étapes qui va de la CRH dans le noyau paraventriculaire hypothalamique à l'ACTH dans l'hypophyse antérieure jusqu'au cortisol provenant du cortex surrénalien, avec une rétroaction négative appliquée principalement par les récepteurs au cortisol dans l'hippocampe et le cortex préfrontal. Le stress aigu est véritablement adaptatif, mobilisant le carburant et aiguisant l'attention, et le préjudice ne vient que d'une activation prolongée ou répétée, que McEwen a nommée charge allostatique en 1998 et qui se manifeste par une atrophie dendritique de l'hippocampe et une neurogenèse supprimée, une rétraction préfrontale, une hypertrophie de l'amygdale et un coût cardiovasculaire réel. Parce que l'hippocampe est à la fois le frein du système et sa cible la plus vulnérable, le stress chronique peut devenir auto-amplifiant ; les babouins de Sapolsky et son Why Zebras Don't Get Ulcers ont donné à cette distinction entre aigu et chronique sa forme durable, le travail sur les jumeaux atteints de TSPT nous rappelle que la cause et l'effet peuvent aller dans les deux sens, et le rythme quotidien marqué du cortisol signifie qu'aucune mesure isolée de celui-ci ne peut être interprétée sans connaître l'heure.