Ce que la maladie de Parkinson fait au cerveau

À Shoreditch, dans Londres, au printemps 1817, un chirurgien-apothicaire du nom de James Parkinson était assis à son bureau du 1 Hoxton Square et rédigeait un manuscrit qui allait s'étendre sur soixante-six pages. Il l'intitula An Essay on the Shaking Palsy. Il ne reposait que sur six cas, dont trois étaient ses propres patients et trois des hommes qu'il avait simplement observés dans les rues de son quartier, notant la façon dont ils tremblaient au repos, se penchaient en avant en marchant et semblaient se hâter contre leur propre volonté. À partir de ces quelques observations, il assembla le premier portrait clinique cohérent d'une maladie qui avait sûrement frappé les hommes depuis des millénaires mais n'avait jamais été nommée.

Un demi-siècle plus tard, le grand neurologue français Jean-Martin Charcot, qui travaillait à l'hôpital de la Salpêtrière à Paris, lut l'essai de Parkinson, affina la description et donna au trouble le nom que nous employons encore. Ce qu'aucun des deux hommes ne pouvait savoir, c'est que tout ce qu'ils observaient, le tremblement, la lenteur, le voûtement, remontait à la mort lente d'un amas de cellules du mésencéphale si petit qu'on pourrait le couvrir du bout d'un doigt. Cet article suit la piste depuis ce bureau de 1817 jusqu'à la machinerie moléculaire que nous comprenons aujourd'hui, et explique à la fois ce que nous savons traiter et ce que nous ne savons toujours pas.

Les six patients d'un chirurgien et la naissance d'un diagnostic

Parkinson appela cette affection paralysis agitans, la paralysie agitante, et le nom latin saisissait un véritable paradoxe. Ses patients n'étaient pas paralysés au sens ordinaire, puisque leurs muscles fonctionnaient encore, et pourtant ils étaient privés du contrôle fluide et automatique dont dépend le mouvement sain. Il identifia trois traits qui demeurent centraux dans le diagnostic aujourd'hui. Il y avait un tremblement qui apparaissait quand la main était au repos et s'apaisait quand le patient tendait la main vers quelque chose. Il y avait une démarche singulière, festinante, c'est-à-dire pressée, dans laquelle le corps semblait poursuivre son propre centre de gravité penché en avant en de courts pas qui accéléraient. Et il y avait la posture voûtée, le tronc plié en avant comme s'il s'arc-boutait perpétuellement contre un vent.

Lorsque Charcot reprit ce trouble dans les années 1870 à la Salpêtrière, il ajouta un quatrième élément que Parkinson avait sous-estimé, la rigidité des membres, une raideur qu'un médecin peut sentir directement en pliant le bras d'un patient. Charcot insista aussi, avec générosité, pour que la maladie porte le nom de l'obscur chirurgien londonien qui l'avait décrite le premier plutôt que le sien. L'appellation maladie de Parkinson date de cette période.

La tétrade clinique et les années qui la précèdent

Les critères diagnostiques modernes organisent le tableau moteur autour de quatre signes, et il est utile de comprendre lequel pèse le plus lourd. Le trait cardinal est la bradykinésie, une lenteur à initier et à exécuter le mouvement, et aucun diagnostic de maladie de Parkinson n'est posé sans elle. Aux côtés de la bradykinésie, le clinicien recherche au moins l'un de trois compagnons. Le premier est le tremblement de repos, classiquement une oscillation de quatre à six hertz décrite comme un émiettement de pilule, car le pouce et l'index bougent comme s'ils roulaient une petite pilule, et il disparaît caractéristiquement pendant l'action volontaire. Le deuxième est la rigidité, souvent ressentie comme une résistance lisse de tuyau de plomb, parfois fractionnée en une qualité de roue dentée à crans lorsqu'un tremblement se superpose à la raideur. Le troisième est l'instabilité posturale, la perte des réflexes qui nous maintiennent debout, qui tend à arriver tardivement et apporte le danger des chutes.

Ce qui est frappant, et cliniquement important, c'est que la maladie s'annonce habituellement en silence bien avant l'apparition d'aucun de ces signes moteurs. Beaucoup de patients, avec le recul, se rappellent un ensemble de plaintes apparemment sans rapport qui ont précédé le tremblement de plusieurs années. Une perte de l'odorat, appelée hyposmie, est fréquente. De même qu'un trouble du sommeil dans lequel le corps mime les rêves au lieu de rester immobile, connu sous le nom de trouble du comportement en sommeil paradoxal. La constipation chronique et la dépression figurent aussi dans cette période prodromique. Ces symptômes non moteurs ne sont pas accessoires, et comme nous le verrons, ils pourraient être les plus anciennes traces visibles de l'endroit où la maladie commence réellement.

Le petit noyau qui disparaît

Le centre de toute cette histoire est une structure du mésencéphale appelée la substantia nigra pars compacta, nommée pour son apparence sombre, puisque ses neurones sont pigmentés. Ce noyau est petit, mais ses neurones sont particuliers à deux égards. Ils fabriquent le neurotransmetteur dopamine, et ils envoient leurs longues fibres vers une région du prosencéphale appelée le striatum dorsal, formant un circuit connu sous le nom de voie nigrostriée. Par cette voie, la substantia nigra oriente les noyaux gris centraux, la machinerie de sélection de l'action du cerveau, vers l'initiation et le maintien du mouvement, et la retirer laisse la machinerie de l'action volontaire sans son accélérateur.

Dans la maladie de Parkinson, ces neurones dopaminergiques meurent, lentement et progressivement. L'un des faits les plus lourds de conséquences à propos de ce trouble provient d'une étude autopsique quantitative méticuleuse de Bernheimer et Hornykiewicz publiée en 1973. Ils découvrirent que les symptômes moteurs n'émergent qu'après la perte de près de soixante pour cent de ces neurones, et que la teneur en dopamine du striatum a chuté encore davantage. Les cellules survivantes compensent longtemps, travaillant plus dur pour couvrir le déficit, et le temps que le tremblement et la lenteur deviennent évidents, la maladie progresse en silence depuis des années. Le début clinique n'est pas le commencement de la maladie, seulement le moment où la réserve du cerveau finit par s'épuiser.

Les corps de Lewy et la protéine qui se replie mal

Si l'on examine au microscope les neurones survivants d'un cerveau parkinsonien, on y trouve une anomalie révélatrice. En 1912, alors qu'il travaillait dans le laboratoire d'Alois Alzheimer à Munich, un neuropathologiste du nom de Friedrich Lewy décrivit des corps d'inclusion ronds, denses et éosinophiles logés dans le cytoplasme des neurones atteints. On en vint à les appeler les corps de Lewy, et ils restent la signature histopathologique de la maladie, le trait que le pathologiste recherche pour confirmer le diagnostic après la mort.

Pendant la majeure partie du vingtième siècle, la composition de ces inclusions demeura un mystère, et la réponse arriva par une remarquable convergence en 1997. Polymeropoulos et ses collègues, dans un article publié dans Science, relièrent des mutations d'un gène appelé SNCA, qui code une protéine appelée alpha-synucléine, à de rares formes héréditaires de la maladie de Parkinson. La même année, Spillantini, Goedert et leurs collaborateurs, écrivant dans Nature, montrèrent que l'alpha-synucléine était en fait la principale protéine agglomérée à l'intérieur des corps de Lewy. La génétique et la pathologie pointaient vers la même molécule. L'alpha-synucléine est normalement une protéine soluble présente à l'extrémité des neurones, où l'on pense qu'elle aide à réguler la libération du neurotransmetteur. Dans la maladie de Parkinson, elle se replie mal, perd sa forme normale et s'agrège en enchevêtrements insolubles qui définissent la maladie.

D'une protéine mal repliée à une main tremblante

Ces fils s'assemblent en une cascade, une séquence opérante qui relie la défaillance moléculaire au symptôme visible. Elle commence par le repliement anormal de l'alpha-synucléine. La protéine mal repliée s'agrège et s'accumule en corps de Lewy. Les neurones de la substantia nigra pars compacta s'altèrent et meurent. À mesure qu'ils meurent, l'apport de dopamine au striatum dorsal s'effondre. Et une fois que près de soixante pour cent de ces neurones ont disparu, le déficit de dopamine striatale franchit le seuil au-delà duquel les noyaux gris centraux ne peuvent plus être orientés vers l'action, et les symptômes moteurs apparaissent. Chaque étape repose sur des preuves nommées et publiées, et la cascade est précisément ce que les thérapies modificatrices de la maladie en cours de développement visent à interrompre, idéalement près du sommet, avant que les neurones ne soient perdus.

Il vaut la peine d'être honnête sur le fait que la cascade est une image opérante plutôt qu'une certitude établie. La façon exacte dont l'alpha-synucléine mal repliée tue les neurones, et la question de savoir si les corps de Lewy visibles sont les agents du dommage ou seulement un lieu d'enfouissement pour quelque chose de plus toxique, restent véritablement débattues. Ce qui ne fait aucun doute, c'est le point final, la perte de la dopamine nigrostriée, et ce point final est ce que tout traitement efficace a jusqu'ici ciblé.

La L-DOPA, le médicament qui a tout changé

Pendant longtemps, on n'avait rien à offrir au-delà du réconfort, puis, en l'espace d'une seule décennie, trois laboratoires firent de la maladie de Parkinson, d'une maladie incurable, une maladie maîtrisable. En 1957, Arvid Carlsson, à Lund, montra qu'une molécule appelée L-DOPA, le précurseur naturel à partir duquel l'organisme fabrique la dopamine, pouvait inverser l'immobilité qu'il avait induite chez des lapins avec le médicament réserpine, travail qui contribua à son prix Nobel en 2000. La propriété cruciale de la L-DOPA est que, contrairement à la dopamine elle-même, elle franchit la barrière hémato-encéphalique, de sorte qu'on peut l'administrer sous forme de comprimé puis la convertir en dopamine à l'intérieur du cerveau. En 1960, Oleh Hornykiewicz, à Vienne, examina le cerveau de personnes décédées avec la maladie de Parkinson et découvrit leur dopamine striatale remarquablement appauvrie, reliant la pharmacologie animale au trouble humain. Puis, en 1967, George Cotzias, à Brookhaven, publia un protocole pratique de L-DOPA orale à haute dose qui fonctionnait réellement chez les patients, l'article qui transforma une intuition de laboratoire en révolution clinique. Plus d'un demi-siècle plus tard, la L-DOPA reste le traitement le plus efficace des symptômes moteurs de la maladie.

Des électrodes dans le noyau sous-thalamique

La L-DOPA ne fut pas le fin mot de l'histoire, car le cerveau peut aussi être abordé directement. En 1987, un neurochirurgien de Grenoble du nom d'Alim-Louis Benabid remarqua, au cours d'une intervention stéréotaxique, que la stimulation électrique à haute fréquence du thalamus arrêtait le tremblement du patient, et elle l'arrêtait sans qu'il ait à détruire le moindre tissu, ce qui avait été l'approche plus ancienne et plus grossière. Avec son collègue Pierre Pollak, Benabid développa cette observation en une thérapie chronique dans laquelle de fines électrodes sont implantées de façon permanente et reliées à un dispositif semblable à un stimulateur cardiaque, une technique aujourd'hui appelée stimulation cérébrale profonde. Au cours des années 1990, le noyau sous-thalamique, une petite structure profonde des noyaux gris centraux, devint la cible standard, en particulier pour les patients atteints de maladie avancée dont la réponse à la L-DOPA avait commencé à fluctuer. Benabid reçut le prix Lasker-DeBakey de recherche médicale clinique en 2014 pour ces travaux.

L'idée fausse qui compte le plus

C'est ici que se trouve le point le plus souvent mal compris. La L-DOPA n'arrête pas la maladie. C'est une thérapie de remplacement du transmetteur, qui recharge la dopamine que les neurones mourants ne peuvent plus fournir, et elle ne fait rien pour stopper ou ralentir la perte sous-jacente des cellules de la substantia nigra. La neurodégénérescence se poursuit sous le traitement. Au fil d'une décennie environ, à mesure que les terminaisons nerveuses restantes perdent leur capacité à tamponner et à stocker le médicament, les patients développent des fluctuations motrices, des périodes où le médicament s'estompe avant la dose suivante, et des dyskinésies, des mouvements involontaires de torsion causés par les oscillations de la dopamine. En 2026, aucune thérapie approuvée d'aucune sorte n'a démontré ralentir la neurodégénérescence elle-même. Tout ce dont nous disposons traite les symptômes, non la cause.

Le contexte plus large complète le tableau. La maladie de Parkinson est le deuxième trouble neurodégénératif le plus fréquent après la maladie d'Alzheimer, touchant environ dix millions de personnes dans le monde, et pour la grande majorité des cas la cause est tout simplement inconnue. Une minorité est héréditaire, impliquant des mutations de gènes parmi lesquels SNCA, LRRK2, PARK2 (parkine), PINK1 et DJ-1. Des expositions environnementales telles que certains pesticides, notamment la roténone et le paraquat, et les traumatismes crâniens augmentent le risque, tandis que le tabac et la caféine sont, paradoxalement et pour des raisons encore obscures, associés à un risque moindre. Une idée influente, le modèle de stadification de Braak proposé en 2003, suggère que la maladie pourrait en réalité commencer non pas dans le cerveau du tout, mais dans le bulbe olfactif et l'intestin, puis remonter à travers le tronc cérébral jusqu'au cortex au fil des années, ce qui expliquerait pourquoi une perte de l'odorat et une constipation chronique peuvent précéder un tremblement de si longtemps.

Points essentiels à retenir

La maladie de Parkinson, décrite pour la première fois par James Parkinson dans son essai de 1817 et nommée par Charcot dans les années 1870, est un trouble neurodégénératif progressif causé par la mort des neurones producteurs de dopamine de la substantia nigra pars compacta, dont la projection nigrostriée vers le striatum dorsal permet normalement le mouvement volontaire fluide ; sa tétrade clinique est la bradykinésie (le signe cardinal obligatoire), le tremblement de repos, la rigidité et l'instabilité posturale, fréquemment précédée d'années de signes avant-coureurs non moteurs tels que l'hyposmie, le trouble du comportement en sommeil paradoxal, la constipation et la dépression, les symptômes moteurs n'apparaissant qu'une fois que près de soixante pour cent des neurones nigraux ont disparu. La marque moléculaire est le repliement anormal et l'agrégation de l'alpha-synucléine en corps de Lewy, identifiés grâce aux travaux convergents de 1997 de Polymeropoulos et de Spillantini et Goedert, et la cascade va de cette protéine mal repliée à travers la mort neuronale et l'effondrement de la dopamine striatale jusqu'à la main tremblante. Le traitement transformateur est la L-DOPA (Carlsson 1957, Hornykiewicz 1960, Cotzias 1967), complété par la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique (Benabid à partir de 1987), mais la mise en garde durable et essentielle est qu'aucune de ces approches ne ralentit la dégénérescence sous-jacente : la L-DOPA remplace un transmetteur manquant sans toucher à la maladie, qui continue de progresser et finit par entraîner des fluctuations motrices et des dyskinésies, et en 2026 aucune thérapie n'a été prouvée pour stopper la perte neuronale au cœur de la maladie.