Contrôler le cerveau avec la lumière : la révolution de l'optogénétique

Dans un laboratoire plongé dans l'obscurité, une souris se tient tranquille dans un petit enclos. Une fine fibre optique est reliée à un minuscule implant fixé sur son crâne. Un chercheur actionne un interrupteur, et une impulsion de lumière bleue parcourt la fibre jusqu'à un amas précis de cellules situé profondément dans le cerveau de l'animal. La souris se met à tourner en rond, en cercles serrés. La lumière s'éteint, et la souris s'arrête. La lumière se rallume, et les tours reprennent. Rien n'a été injecté, aucun médicament n'est à l'œuvre, et aucune électrode ne secoue le tissu avec du courant. La seule chose qui change, c'est la lumière.

Voici l'optogénétique, l'un des outils les plus transformateurs à avoir fait son entrée en neurosciences au cours des deux dernières décennies. Elle permet aux chercheurs d'allumer et d'éteindre des neurones soigneusement choisis avec une précision de l'ordre de la milliseconde, en utilisant la lumière comme déclencheur. Avant l'existence de cette technique, étudier le cerveau impliquait souvent des instruments grossiers : des médicaments qui inondaient des régions entières, des lésions qui détruisaient le tissu de façon permanente, ou des électrodes qui stimulaient tout ce qui se trouvait à proximité. L'optogénétique a offert quelque chose de plus proche d'un ensemble d'interrupteurs individuels, et elle a changé la nature même des questions que les scientifiques pouvaient se poser.

Le problème qu'elle a résolu

Le cerveau n'est pas un organe uniforme. Un seul millimètre cube de cortex peut contenir des dizaines de milliers de neurones de types très différents, enchevêtrés les uns dans les autres et déchargeant à des échelles de temps de l'ordre du millième de seconde. Pour comprendre comment le cerveau produit un comportement, une pensée ou une émotion, les chercheurs ont besoin de savoir quelles cellules précises font quoi, et à quel moment.

Les outils plus anciens peinaient sur ce point. La stimulation électrique pouvait activer rapidement des neurones, mais le courant se diffusait sans distinction à toutes les cellules du voisinage, quel que soit leur type. Les médicaments pouvaient cibler des récepteurs particuliers, mais ils agissaient lentement et persistaient, ce qui rendait impossible l'étude d'événements qui se déroulent en quelques millisecondes. Les lésions, où une région est endommagée ou retirée, sont permanentes et grossières, et elles ne renseignent que sur ce qui se passe quand une partie manque, et non sur la façon dont elle fonctionne normalement, d'instant en instant.

Ce que les neuroscientifiques voulaient, c'était un moyen d'agir sur une population de cellules bien définie, en laissant leurs voisines intactes, et de le faire assez vite pour suivre les rythmes propres au cerveau. La percée est venue d'un endroit inattendu : l'écume des étangs.

Une astuce empruntée aux algues

Les ingrédients clés sont des protéines appelées opsines, des molécules sensibles à la lumière que l'on trouve dans la nature. Certaines algues vertes unicellulaires, par exemple, utilisent une protéine appelée channelrhodopsine pour détecter la lumière et nager vers elle. Lorsqu'une lumière de la bonne couleur frappe la channelrhodopsine, la protéine change de forme et ouvre un minuscule canal dans la membrane cellulaire, laissant passer des particules chargées.

Pour un neurone, ce flux de charges est précisément ce qui compte. Les neurones communiquent en émettant des décharges électriques, et une décharge se produit lorsque suffisamment d'ions chargés positivement se précipitent dans la cellule. Donc, si vous pouviez insérer la channelrhodopsine dans la membrane d'un neurone, vous obtiendriez une cellule qui se déclenche quand vous l'éclairez. C'est exactement l'idée que les chercheurs ont poursuivie au début des années 2000. En 2005, une équipe comprenant Karl Deisseroth et Ed Boyden, alors à Stanford, a démontré que la channelrhodopsine pouvait être placée dans des neurones de mammifères et utilisée pour les faire décharger de manière fiable en réponse à une lumière bleue.

La boîte à outils s'est rapidement enrichie. Pour éteindre les neurones plutôt que les allumer, les scientifiques se sont tournés vers d'autres opsines. L'halorhodopsine, issue de microbes amateurs de lumière, pompe des ions chlorure chargés négativement à l'intérieur de la cellule lorsqu'elle est exposée à une lumière jaune, ce qui réduit le neurone au silence. Plus tard, des pompes à protons activées par la lumière ont offert un autre interrupteur d'arrêt. Avec un interrupteur d'allumage accordé à une couleur et un interrupteur d'arrêt accordé à une autre, les chercheurs ont obtenu un contrôle bidirectionnel de l'activité d'une cellule en n'utilisant rien d'autre que la lumière.

Faire entrer l'interrupteur dans les bonnes cellules

Une protéine sensible à la lumière n'est utile que si elle se retrouve dans les cellules qui vous intéressent et nulle part ailleurs. C'est ici que la génétique entre dans le mot optogénétique. Les chercheurs introduisent le gène codant pour l'opsine dans les neurones, le plus souvent à l'aide d'un virus modifié et inoffensif servant de messager. Une fois à l'intérieur, la cellule lit le gène et commence à fabriquer l'opsine, parsemant sa membrane des nouveaux canaux sensibles à la lumière.

L'aspect ingénieux réside dans le ciblage. Différents types de cellules activent différents ensembles de leurs propres gènes, et chaque gène possède une séquence de contrôle appelée promoteur, qui fonctionne comme une étiquette d'adresse. En rattachant le gène de l'opsine à un promoteur qui n'est actif que dans, disons, les neurones producteurs de dopamine, les scientifiques peuvent faire en sorte que seules ces cellules construisent la protéine sensible à la lumière. Tous les autres neurones restent aveugles à la lumière. Dans la recherche sur la souris, un système encore plus précis est courant : les animaux sont élevés de telle sorte qu'un interrupteur génétique ne soit activé que dans un seul type de cellule défini, et l'opsine est conçue pour ne s'activer que là où cet interrupteur a été enclenché.

Le résultat est une sélectivité saisissante. Parmi les milliards de neurones d'un cerveau, on peut faire en sorte que la lumière n'influence qu'une classe particulière définie génétiquement, dans un emplacement particulier. La dernière étape consiste simplement à amener la lumière jusqu'à cet emplacement, généralement par une fine fibre optique implantée près de la région cible, ou, dans certaines expériences, à travers des fenêtres transparentes pratiquées dans le crâne.

De la curiosité à la causalité

Pourquoi toute cette précision a-t-elle autant d'importance ? Parce qu'elle permet aux scientifiques de passer de la corrélation à la causalité. Pendant la plus grande partie de l'histoire des neurosciences, les chercheurs pouvaient observer le cerveau et remarquer que certaines cellules devenaient actives durant certains comportements. Mais une activité qui se produit en même temps qu'un comportement ne prouve pas que ces cellules en sont la cause. L'optogénétique offre un moyen de tester la cause directement : activez les cellules et voyez si le comportement apparaît ; réduisez-les au silence et voyez s'il disparaît.

Les premières démonstrations étaient frappantes. Dans une série de travaux souvent citée, les chercheurs ont activé des neurones spécifiques dans une région du cerveau qui régit le mouvement et ont pu faire tourner une souris en rond, comme dans la scène qui ouvre cet article. Dans des études sur la motivation et la récompense, la stimulation des neurones dopaminergiques pouvait pousser les animaux à répéter une action dans le seul but de déclencher la lumière, montrant que ces cellules suffisaient à produire un comportement de recherche de récompense. Dans la recherche sur le sommeil, l'allumage et l'extinction de populations de cellules définies pouvaient faire passer les animaux de l'éveil au sommeil.

Les expériences peut-être les plus célèbres et les plus troublantes concernent la mémoire. Travaillant sur des souris, des scientifiques du MIT dirigés par Susumu Tonegawa, lauréat du prix Nobel, ont utilisé l'optogénétique pour marquer les neurones spécifiques activés au moment où une souris formait un souvenir particulier, un groupe de cellules souvent appelé engramme. Ils ont ensuite montré que réactiver artificiellement ces mêmes neurones avec de la lumière pouvait faire en sorte que la souris se comporte comme si elle se remémorait l'expérience initiale, même dans un cadre totalement différent. Dans des travaux connexes, l'équipe a rapporté être parvenue à associer un souvenir à un contexte que l'animal n'avait en réalité jamais rencontré, une découverte parfois décrite comme l'implantation d'un faux souvenir chez une souris. Ces résultats font toujours l'objet de recherches actives et d'une interprétation prudente, et ils s'appliquent aux souris plutôt qu'aux humains, mais ils ont offert la première prise physique sur l'endroit et la manière dont un souvenir précis est stocké.

Ce qu'elle a permis, et ses limites

La portée de l'optogénétique s'étend désormais à l'ensemble des neurosciences. Les chercheurs l'utilisent pour cartographier les circuits, en retraçant la façon dont un amas de neurones influence un autre. Ils sondent les cellules impliquées dans la peur, l'anxiété, l'appétit, la douleur et l'addiction, à la recherche des nœuds précis où le comportement est généré. Dans les études sur les maladies, les scientifiques ont employé la technique pour interroger les circuits défectueux qui sous-tendent des affections modélisées chez l'animal, y compris certains aspects de la maladie de Parkinson, où la stimulation ou la mise au silence de voies particulières a aidé à clarifier la manière dont ce trouble perturbe le mouvement.

Il est important d'être clair sur l'état actuel de la technologie. L'écrasante majorité de la recherche en optogénétique se fait chez l'animal, en particulier la souris, la mouche et le ver, et non chez l'humain. Son utilisation chez une personne nécessiterait d'introduire un gène étranger dans des cellules cérébrales et d'implanter une source de lumière, des étapes qui soulèvent de sérieuses questions de sécurité et d'éthique. L'effort le plus marquant à ce jour en direction de l'humain a concerné l'œil : un rapport publié en 2021 décrivait une personne atteinte d'une affection dégénérative entraînant la cécité, qui avait recouvré une perception lumineuse limitée après que des protéines sensibles à la lumière eurent été délivrées à des cellules survivantes de la rétine, le tout associé à des lunettes spéciales. Il s'agissait d'un unique cas précoce dans un petit essai, ciblant l'œil plutôt que le cerveau, mais cela laissait entrevoir la possibilité de thérapies fondées un jour sur l'optogénétique.

La technique présente aussi des limites techniques dont les chercheurs discutent ouvertement. La lumière ne se propage pas loin à travers le tissu cérébral, de sorte qu'atteindre des structures profondes sans fibre implantée est difficile. Les opsines doivent être appariées avec soin pour éviter des effets indésirables, et le fait même de forcer des neurones à décharger à l'unisson ne reproduit pas parfaitement les schémas naturels et désordonnés du cerveau. Les scientifiques continuent d'affiner les protéines, en développant des versions sensibles à la lumière rouge, qui pénètre mieux les tissus, ainsi que des outils qui répondent à des niveaux de lumière plus faibles afin de réduire l'échauffement.

Points clés à retenir

L'optogénétique a transformé la lumière en un interrupteur précis pour le cerveau en empruntant aux algues et aux microbes des protéines sensibles à la lumière, appelées opsines, et en les installant dans des neurones choisis grâce à un transfert génétique. La channelrhodopsine permet à la lumière bleue de faire décharger un neurone, tandis que des opsines comme l'halorhodopsine permettent à d'autres couleurs de lumière de le réduire au silence ; et en reliant ces protéines à des adresses génétiques propres à chaque type cellulaire, les chercheurs peuvent contrôler une seule population définie parmi des milliards de cellules, avec une précision temporelle de l'ordre de la milliseconde. Cette précision a fait passer les neurosciences d'une science de l'observation et de la corrélation à une science capable de tester directement la causalité, rendant possibles des travaux marquants sur le mouvement, la récompense, le sommeil, et même les traces physiques de la mémoire chez la souris. La technique demeure très majoritairement un outil de recherche utilisé chez l'animal, ses applications humaines en étant encore à leurs débuts et largement confinées à l'œil, et elle comporte de réelles limites techniques et éthiques. Malgré tout, l'optogénétique reste un cas rare où une bizarrerie d'algues vivant dans les étangs a offert aux scientifiques un moyen de poser, et de commencer à répondre à, certaines des plus anciennes questions sur la manière dont le cerveau produit le comportement.