Comment les neurones déchargent : le potentiel d'action expliqué

Au cours de l'été 1949, sur un ponton de laboratoire flottant du Plymouth Marine Biological Laboratory, dans le Devon, deux physiologistes se penchaient sur une enceinte réfrigérée renfermant un morceau de calmar fraîchement disséqué. Alan Hodgkin et Andrew Huxley avaient un voltage clamp de fabrication artisanale qui chauffait à côté d'eux et une unique fibre nerveuse issue du ganglion stellaire d'un calmar, suspendue dans de l'eau de mer froide. C'était un montage peu reluisant, fait d'embruns salés et d'électronique improvisée, et pourtant, au fil des trois étés suivants, il allait produire la première théorie quantitative du fonctionnement réel de l'influx nerveux. Les cinq articles qu'ils publièrent en 1952 dans le Journal of Physiology leur valurent le prix Nobel en 1963, partagé avec John Eccles.

Ce qu'ils traquaient était quelque chose dont dépend, seconde après seconde, tout animal doté d'un système nerveux, et que presque personne n'avait jamais mesuré directement. Quand vous reculez devant une plaque brûlante, quand votre cœur bat, quand vous lisez cette phrase, l'événement sous-jacent est le même : une brève impulsion électrique qui file le long d'une cellule nerveuse. La question à laquelle Hodgkin et Huxley ont répondu est trompeusement simple à poser et fut diablement difficile à résoudre. Comment une cellule vivante, faite d'une membrane grasse et d'eau salée, peut-elle engendrer et propager un signal électrique sans le perdre en chemin ?

Une décharge qui refuse de s'éteindre

L'impulsion qu'ils étudiaient porte un nom : le potentiel d'action. C'est une décharge de tension brève, stéréotypée, de type tout ou rien, qui parcourt l'axone d'un neurone sans faiblir, quelle que soit la distance à franchir. C'est cette dernière propriété qui est remarquable. Si vous envoyez un signal électrique ordinaire le long d'un câble humide et perméable comme une fibre nerveuse, il s'estompe en quelques millimètres. Le potentiel d'action, lui, ne s'estompe pas. Il se régénère à chaque étape et arrive au bout d'un axone d'un mètre de long aussi vigoureux qu'à son départ.

Un neurone au repos se situe à environ moins 70 millivolts, ce qui signifie que l'intérieur de la cellule est chargé négativement par rapport à l'extérieur. Lorsque la membrane est poussée jusqu'à un seuil proche de moins 55 millivolts, quelque chose de spectaculaire se produit : la tension grimpe brusquement jusqu'à un pic autour de plus 30 millivolts, puis retombe d'un coup, l'ensemble de l'événement ne durant qu'une à deux millisecondes. C'est cela, la décharge. Elle est la monnaie de base du cerveau, et chaque pensée, sensation et mouvement que vous avez jamais eus est encodé dans des motifs de ces impulsions d'une milliseconde.

Le mot stéréotypé a son importance. Tous les potentiels d'action d'un axone donné se ressemblent à peu près à l'identique. Le neurone ne signale pas un stimulus plus fort par une décharge plus grande ; il le signale par un plus grand nombre de décharges, émises plus souvent. L'information dans le système nerveux n'est pas portée par la taille de chaque impulsion, mais par leur rythme et leur fréquence.

Pourquoi c'est un calmar qui a résolu le problème

Pour mesurer ce qui se passe pendant une décharge, il faut introduire une électrode à l'intérieur de la cellule, et dans les années 1930, les fibres nerveuses que connaissaient les physiologistes étaient désespérément fines. La percée fut zoologique plutôt que technique. Le calmar, il s'avère, possède un petit nombre d'axones géants qui commandent la rapide fuite par propulsion à réaction dont il use pour échapper à ses prédateurs. Chez Loligo forbesii, l'espèce avec laquelle travaillaient Hodgkin et Huxley, ces axones atteignent environ 500 micromètres de diamètre, soit à peu près un demi-millimètre, des centaines de fois plus larges qu'une fibre nerveuse de mammifère.

Cette largeur a tout changé. Un axone de cette taille est assez grand pour qu'on enfile un fin fil électrode tout au long de son cœur, ce qui permettait aux expérimentateurs de mesurer, et même de contrôler, la tension à travers la membrane depuis l'intérieur. Hodgkin et Huxley ont enregistré l'activité de l'axone géant de calmar à Plymouth de la fin des années 1930 jusqu'au début des années 1950, le travail étant interrompu au milieu par la Seconde Guerre mondiale, durant laquelle les deux hommes furent affectés à la recherche sur le radar. Lorsqu'ils retournèrent à la paillasse, ils apportèrent avec eux le voltage clamp, un circuit électronique à rétroaction qui maintient la membrane à une tension choisie et indique exactement quelle quantité de courant circule en réponse. En faisant varier la tension par paliers et en observant les courants, ils purent démêler les contributions ioniques distinctes cachées au sein de la seule décharge.

Les quatre phases d'une décharge unique

Ce qu'ils découvrirent, c'est que le potentiel d'action n'est pas un événement unique mais une séquence étroitement chorégraphiée de quatre phases, chacune entraînée par des ions traversant des pores à seuil dans la membrane, appelés canaux ioniques voltage-dépendants. Ces canaux s'ouvrent et se ferment en réponse à la tension elle-même, ce qui est la clé de tout le tour de passe-passe autorégénérateur.

La première phase est la dépolarisation. Quand la membrane atteint le seuil, les canaux sodiques voltage-dépendants s'ouvrent d'un coup, et les ions sodium, bien plus concentrés à l'extérieur de la cellule qu'à l'intérieur, s'y précipitent. Chaque ion sodium qui entre rend l'intérieur plus positif, ce qui ouvre encore plus de canaux sodiques, ce qui laisse entrer encore plus de sodium. Cette boucle qui s'auto-entretient propulse la tension vers le haut à une vitesse stupéfiante.

La deuxième phase est le pic, atteint autour de plus 30 millivolts. Ici, les canaux sodiques font quelque chose d'astucieux : ils s'inactivent. Une porte moléculaire intégrée se referme et obture le canal, stoppant le déluge de sodium alors même que le canal ne s'est pas encore complètement fermé. La décharge cesse de grimper.

La troisième phase est la repolarisation. Des canaux potassiques voltage-dépendants plus lents, qui ont commencé à s'ouvrir à mesure que la tension montait, font désormais sortir des ions potassium. Comme le potassium est plus concentré à l'intérieur de la cellule, il s'écoule vers l'extérieur, et chaque ion potassium qui s'en va rend l'intérieur de nouveau plus négatif, ramenant la membrane vers le repos.

La quatrième phase est l'hyperpolarisation tardive. Les canaux potassiques sont lents à se fermer, si bien que pendant un bref instant ils laissent sortir un peu trop de potassium, abaissant la tension légèrement en dessous du niveau de repos avant que tout ne se stabilise de nouveau à moins 70 millivolts. La pompe sodium-potassium et les gradients ioniques ordinaires rétablissent ensuite discrètement l'équilibre initial, prêts pour la décharge suivante.

Le seuil et la règle du tout ou rien

Le chiffre le plus important de toute cette histoire est le seuil, proche de moins 55 millivolts. C'est le point de bascule auquel le courant sodique entrant dépasse pour la première fois la fuite sortante de potassium, le moment où la rétroaction positive prend le dessus et où la décharge devient inévitable. En dessous du seuil, un stimulus ne produit qu'une petite oscillation locale de tension qui retombe vers le repos ; rien ne se propage. Au seuil ou au-delà, la boucle sodique s'emballe et un potentiel d'action de pleine amplitude se déclenche.

C'est là l'origine de la règle du tout ou rien, un principe qu'Edgar Adrian et Keith Lucas avaient étendu du muscle au nerf dès 1912, des décennies avant que quiconque puisse l'expliquer mécaniquement. Un neurone déclenche soit une décharge complète, soit rien du tout, sans demi-mesure entre les deux. Un stimulus tout juste au-dessus du seuil produit exactement la même décharge qu'un stimulus bien plus fort. Le neurone est, en ce sens, un dispositif numérique construit à partir de pièces analogiques, et la cinétique des canaux de Hodgkin et Huxley a enfin montré pourquoi le seuil et le comportement de tout ou rien émergent de la physique de la membrane.

Il vaut la peine de réunir en un seul endroit quelques-uns de leurs chiffres phares, car ensemble ils esquissent l'événement tout entier : seuil proche de moins 55 millivolts, pic proche de plus 30 millivolts, canaux sodiques ouverts d'environ zéro à deux millisecondes après le début de la décharge, canaux potassiques ouverts d'environ une à quatre millisecondes, période réfractaire absolue d'une à deux millisecondes, et, dans les fibres les plus rapides, des vitesses de conduction approchant 120 mètres par seconde.

Périodes réfractaires et la flèche de la conduction

Après chaque potentiel d'action, les canaux sodiques inactivés ne peuvent pas se rouvrir pendant environ une à deux millisecondes, quelle que soit la force du stimulus. Cet intervalle est la période réfractaire absolue, et il accomplit deux tâches essentielles. D'abord, il fixe un plafond à la vitesse à laquelle un neurone peut décharger, plafonnant la fréquence de décharge maximale d'un axone aux alentours de 500 à 1 000 hertz. Ensuite, de manière plus subtile, il donne au potentiel d'action une direction.

À mesure qu'une décharge parcourt un axone, la portion de membrane juste derrière elle est laissée dans l'état réfractaire, ses canaux sodiques temporairement verrouillés. La décharge ne peut donc pas faire demi-tour et réexciter la région qu'elle vient de quitter ; elle ne peut que pousser vers l'avant, dans une membrane encore reposée et prête. La période réfractaire est ce qui fait de la conduction nerveuse une voie à sens unique, garantissant que les signaux progressent du corps cellulaire vers les terminaisons plutôt que de ballotter d'avant en arrière.

Sauter de nœud en nœud

Il existe une astuce de plus que les vertébrés ont fait évoluer pour rendre la conduction plus rapide, et elle transforme la propagation tranquille de l'axone de calmar en quelque chose de bien plus véloce. Beaucoup de nos axones sont enveloppés de myéline, une gaine grasse isolante déposée par des cellules gliales de soutien, l'enveloppement étant interrompu à intervalles réguliers par de minuscules brèches dénudées appelées nœuds de Ranvier.

Les canaux sodiques voltage-dépendants se regroupent en forte densité à ces nœuds, tandis que les longues étendues de membrane enfouies sous la myéline sont électriquement silencieuses. Au lieu de se régénérer continuellement le long de chaque micromètre de membrane, le potentiel d'action saute en pratique d'un nœud au suivant, un mode de propagation connu sous le nom de conduction saltatoire, du latin saltare, sauter. Parce que le signal n'a à être reconstruit qu'aux nœuds largement espacés et non partout, il se déplace nettement plus vite, atteignant des vitesses de pointe d'environ 120 mètres par seconde dans les fibres motrices A-alpha les plus rapides, celles qui commandent vos muscles. Cela représente à peu près 270 miles par heure, et c'est pourquoi vous pouvez retirer votre main d'une poêle brûlante avant même de sentir consciemment la brûlure.

D'un nerf de grenouille à un canal unique

La découverte du potentiel d'action est un long arc qui s'étend sur la majeure partie du XXe siècle, et chaque chapitre en a affiné la résolution. Adrian et Lucas établirent la règle du tout ou rien pour le nerf en 1912, en travaillant avec des nerfs entiers et des enregistrements rudimentaires. Hodgkin et Huxley quantifièrent la décharge du calmar en 1952 et remportèrent le Nobel en 1963, modélisant les courants membranaires au moyen d'équations si précises que leur formalisme est encore enseigné et simulé aujourd'hui. Puis, en 1976, Erwin Neher et Bert Sakmann inventèrent le patch clamp, une technique assez délicate pour enregistrer le courant traversant un canal ionique unique, ces portes moléculaires mêmes que Hodgkin et Huxley avaient déduites sans jamais les voir. Ces travaux valurent leur propre Nobel en 1991, bouclant la boucle du nerf entier à la molécule individuelle.

Les enjeux cliniques de tout cela deviennent saisissants lorsque la machinerie se dérègle. Les gènes qui codent les canaux sodiques et potassiques voltage-dépendants peuvent porter des mutations, et quand c'est le cas, il en résulte un trouble héréditaire de l'excitabilité appelé canalopathie. Certaines mutations de canaux sodiques sont à l'origine de formes particulières d'épilepsie et de rares syndromes douloureux héréditaires ; les mutations de canaux potassiques sont impliquées dans l'ataxie épisodique et dans les arythmies cardiaques du syndrome du QT long, où une repolarisation défaillante du muscle cardiaque peut se révéler dangereuse. La même physique qui permet à un neurone de décharger, lorsqu'elle est légèrement mal câblée, peut produire une crise d'épilepsie ou un battement cardiaque manqué, ce qui est un rappel troublant de tout ce qui repose sur quelques millisecondes de flux ionique.

Points clés à retenir

Le potentiel d'action est une décharge de tension brève, de type tout ou rien, d'environ une à deux millisecondes, qui se propage le long d'un axone sans faiblir, et il est le signal fondamental de tout le système nerveux. Il ne se déclenche que lorsque la membrane est poussée au-delà d'un seuil proche de moins 55 millivolts, point auquel les canaux sodiques voltage-dépendants s'ouvrent et entraînent l'intérieur de la cellule depuis un repos de moins 70 millivolts jusqu'à un pic proche de plus 30 millivolts ; les canaux sodiques s'inactivent alors tandis que des canaux potassiques plus lents s'ouvrent et ramènent la membrane vers le bas à travers la repolarisation et une brève hyperpolarisation tardive. Une période réfractaire absolue d'une à deux millisecondes, causée par l'inactivation des canaux sodiques, plafonne à la fois la fréquence de décharge aux alentours de 500 à 1 000 hertz et force la décharge à ne se déplacer que dans une seule direction, tandis que la myéline et la conduction saltatoire entre les nœuds de Ranvier poussent les signaux les plus rapides à environ 120 mètres par seconde. Alan Hodgkin et Andrew Huxley ont élucidé tout cela sur l'axone géant d'un demi-millimètre du calmar à Plymouth, publiant leur modèle quantitatif en 1952, et la longue chaîne de découvertes, d'Adrian et Lucas en 1912 jusqu'aux enregistrements en patch clamp de Neher et Sakmann en 1976, montre à la fois comment fonctionne un seul influx nerveux et combien la santé humaine dépend de la justesse de ces millisecondes.