Comment vos cellules transforment la nourriture en énergie

À l'été 1937, dans le département de biochimie de l'université de Sheffield, Hans Krebs nourrissait à la main une banque d'instruments en verre appelés manomètres de Warburg avec du muscle pectoral de pigeon haché. Le muscle était finement émincé, maintenu en vie dans une solution, et on lui offrait diverses petites molécules une à une pendant que l'appareil mesurait la vitesse à laquelle il consommait de l'oxygène. Krebs traquait l'itinéraire que suivent les atomes de carbone lorsqu'ils sont démantelés à l'intérieur d'une cellule vivante, et cet été-là il retraça une boucle de réactions qui se refermait sur elle-même, un manège chimique qu'il allait nommer le cycle de l'acide citrique. Il en rédigea le compte rendu et soumit l'article cet automne-là à une petite revue néerlandaise nommée Enzymologia.

Ce muscle de pigeon faisait exactement ce que vos cellules sont en train de faire en ce moment même, pendant que vous lisez cette phrase. Le pain que vous avez mangé ce matin, ou le riz, ou la cuillerée de sucre dans votre café, est démantelé molécule par molécule et converti en une forme d'énergie utilisable. La question à laquelle répond cet article est trompeusement simple : comment, précisément, la nourriture dans votre assiette devient-elle l'énergie qui fait fonctionner vos muscles, vos nerfs et vos pensées ? La réponse tient dans un processus en trois parties que les biologistes appellent la respiration cellulaire, et c'est l'un des rouages les plus élégants de toute la biologie.

Trois étapes, trois adresses au sein d'une même cellule

La respiration cellulaire est la combustion enzymatique contrôlée du glucose, et le mot combustion est plus littéral qu'il n'y paraît. Brûler une bûche et brûler du sucre dans une cellule font appel à la même chimie d'ensemble : un combustible réagit avec l'oxygène, du dioxyde de carbone et de l'eau en ressortent, et de l'énergie est libérée. La différence tient au contrôle. Une bûche libère toute son énergie d'un seul coup, sous forme de chaleur et de lumière, ce qui serait inutile et dangereux à l'intérieur d'une cellule. La cellule, elle, démonte le glucose en de nombreuses petites étapes soigneusement gérées, chacune supervisée par une enzyme précise, afin que l'énergie puisse être captée plutôt que gaspillée.

Ce démontage se déroule en trois étapes successives, et chacune se joue dans un compartiment différent de la cellule. La première étape, la glycolyse, a lieu dans le cytoplasme, l'intérieur aqueux qui remplit la cellule en dehors de ses structures internes. La deuxième étape, le cycle de Krebs, se déroule plus en profondeur, dans l'espace central de la mitochondrie appelé la matrice. La troisième étape, la plus productive, le transport d'électrons, est fixée à la membrane interne de cette même mitochondrie. Garder ces trois adresses bien en tête est la clé pour comprendre l'ensemble du processus, car une molécule de glucose qui entre dans la cellule parcourt un trajet physique du cytoplasme vers la mitochondrie, et se trouve démantelée progressivement chemin faisant.

Couper un sucre à six carbones en plein milieu

Le voyage commence par la glycolyse, une voie enzymatique en dix étapes dont le nom signifie simplement la scission du sucre. Une seule molécule de glucose compte six atomes de carbone enchaînés. Au fil de dix réactions, chacune catalysée par sa propre enzyme, la glycolyse clive cette chaîne à six carbones en deux molécules à trois carbones appelées pyruvate. Tout cela se passe entièrement dans le cytoplasme, avant même que le combustible n'atteigne une mitochondrie, et ne requiert aucun oxygène.

La glycolyse fut élucidée tout au long des années 1930 par un trio de chercheurs, Gustav Embden, Otto Meyerhof et Jakub Parnas, dont les noms restent attachés à la voie dans les manuels. Ce qui la rend remarquable, ce n'est pas seulement sa chimie mais sa pure ancienneté. La glycolyse est la voie énergétique la plus ancienne et la plus universelle que connaisse la biologie, présente chez presque tout être vivant, de la bactérie à la baleine bleue. Elle précède presque certainement l'apparition de l'oxygène dans l'atmosphère terrestre, ce qui explique qu'elle puisse parfaitement fonctionner sans lui. La voie coûte à la cellule un petit investissement d'énergie au départ, puis le lui rembourse avec intérêts, dégageant un modeste bénéfice net de deux molécules d'ATP par glucose, ainsi qu'une paire de transporteurs d'électrons appelés NADH qui auront énormément d'importance plus tard.

Le pont par-dessus la paroi mitochondriale

À la fin de la glycolyse, la cellule détient deux molécules de pyruvate qui flottent dans le cytoplasme, et le cycle de Krebs qui va les consommer se déroule à l'intérieur de la mitochondrie. Entre les deux se trouve une réaction de liaison courte mais décisive, souvent appelée l'étape de transition. Chaque pyruvate est transporté à travers la membrane interne de la mitochondrie jusque dans la matrice. Une fois à l'intérieur, il est dépouillé de l'un de ses atomes de carbone, qui s'en va sous forme de dioxyde de carbone, et le fragment à deux carbones restant est rattaché à une molécule porteuse appelée coenzyme A.

Le produit de cette jonction est l'acétyl-CoA, et il mérite une attention particulière car c'est le point d'entrée universel du combustible dans le cycle de Krebs. Le glucose n'est pas la seule chose à aboutir ici. Les graisses et les protéines, lorsque le corps les brûle pour produire de l'énergie, sont elles aussi décomposées en acétyl-CoA et injectées dans le même cycle. L'étape de transition, autrement dit, est une sorte d'entonnoir chimique où plusieurs sources de combustible convergent vers une seule voie commune, et elle capte au passage une autre molécule de NADH.

Huit étapes autour d'une boucle de carbone

Voici maintenant que le combustible entre dans le cycle que Krebs retraça avec son muscle de pigeon. Le cycle de Krebs, aussi appelé cycle de l'acide citrique, est une boucle fermée de huit réactions enzymatiques qui achève l'oxydation de l'acétyl-CoA à l'intérieur de la matrice mitochondriale. Le mot boucle est exact. Le cycle commence en rattachant le groupement acétyle à deux carbones à une molécule à quatre carbones pour en former une à six carbones, puis revient en arrière au fil de six étapes supplémentaires jusqu'à ce qu'il ait régénéré cette molécule de départ à quatre carbones, prête à accueillir le prochain acétyl-CoA et à recommencer un tour.

À chaque tour complet, le cycle accomplit plusieurs choses à la fois. Il libère deux molécules de dioxyde de carbone, et c'est là que le reste du carbone du glucose quitte enfin la cellule sous forme de déchet, pour finir par être expiré. Il capte trois molécules de NADH et une d'un transporteur apparenté appelé FADH₂, tous deux chargés d'électrons à haute énergie. Et il génère une molécule de GTP, un proche cousin de l'ATP que la cellule convertit aisément en ATP lui-même. Comme chaque glucose de départ a été scindé en deux pyruvates, et que chaque pyruvate devient un acétyl-CoA, le cycle tourne deux fois pour chaque molécule de glucose, ce qui double tous ces rendements.

Le véritable moteur : électrons, protons et une turbine qui tourne

Jusqu'ici la cellule a produit assez peu d'ATP directement utilisable, seulement une poignée de molécules. L'essentiel du gain arrive à la dernière étape, et il opère par un mécanisme indirect et véritablement magnifique. Tous ces transporteurs de NADH et de FADH₂ accumulés au cours de la glycolyse, de l'étape de transition et du cycle de Krebs parviennent maintenant à la membrane interne de la mitochondrie et cèdent leurs électrons à haute énergie à une chaîne de quatre grands complexes protéiques enchâssés dans cette membrane.

À mesure que les électrons descendent le long de la chaîne, dégringolant d'un complexe au suivant comme l'eau qui tombe le long d'une série de marches, l'énergie libérée sert à pomper des protons (ions hydrogène) hors de la matrice vers l'étroit espace intermembranaire. Cela accumule un gradient électrochimique, une différence prononcée de concentration en protons de part et d'autre de la membrane, qui stocke de l'énergie un peu comme l'eau retenue derrière un barrage. Les protons se précipitent alors de nouveau dans la matrice par un unique canal, une remarquable turbine moléculaire appelée l'ATP synthase qui pivote physiquement au passage des protons et se sert de cette rotation pour rattacher des groupements phosphate à l'ADP, fabriquant de l'ATP en masse. Ce couplage d'un gradient de protons à la production d'ATP s'appelle la chimiosmose, et tout au bout de la chaîne d'électrons, l'oxygène est l'accepteur final d'électrons, se combinant aux électrons et protons épuisés pour former de l'eau. C'est la raison précise pour laquelle vous devez respirer : le seul rôle essentiel de l'oxygène dans le corps est de se tenir au bas de cette chaîne et d'accepter les électrons, maintenant ainsi toute la chaîne de montage en marche.

Faire les comptes, honnêtement

Alors, combien d'énergie une seule molécule de glucose finit-elle par fournir ? Les anciens manuels citaient souvent un chiffre bien net de 36 ou 38 ATP, mais le décompte honnête et moderne l'établit à environ 30 à 32 ATP par glucose en conditions aérobies, parce qu'une partie du gradient de protons fuit et que le transfert des électrons jusque dans la mitochondrie a son propre petit coût. De ce total, la glycolyse en apporte environ 2, le cycle de Krebs environ 2, et l'étape de transport d'électrons, le processus de phosphorylation oxydative, fournit les 26 à 28 restants. La leçon que livrent ces chiffres est saisissante. Les deux premières étapes, malgré tout leur drame chimique, ne génèrent qu'une infime part de l'énergie. L'écrasante majorité est produite par la turbine en rotation sur la membrane interne, ce qui explique pourquoi l'oxygène et les mitochondries comptent autant.

Il vaut la peine de dissiper une confusion qui fait trébucher bien des étudiants ici. Le mot respiration a deux sens distincts. La respiration au sens courant est le mouvement musculaire de l'air entrant et sortant des poumons, le soulèvement et l'affaissement de votre poitrine. La respiration cellulaire est la combustion enzymatique du glucose au plus profond de vos mitochondries. Les deux sont liées, puisque respirer apporte l'oxygène dont la respiration cellulaire a besoin et évacue le dioxyde de carbone qu'elle produit, mais elles ne sont pas la même chose. Quand un biologiste parle de respiration, c'est généralement ce processus moléculaire qu'il a en tête.

Ce qui se passe quand l'oxygène vient à manquer

Comme toute la chaîne de transport d'électrons dépend de l'oxygène comme accepteur final, le priver d'oxygène stoppe net toute la machinerie aérobie. Le cycle de Krebs s'enraye, l'ATP synthase cesse de tourner, et la cellule perd l'accès à l'essentiel de son approvisionnement en énergie. Pourtant la glycolyse, cette voie ancestrale du cytoplasme, peut continuer de tourner et arracher malgré tout ses 2 ATP par glucose, mais seulement si la cellule parvient à régénérer en continu une molécule appelée NAD⁺ dont la glycolyse a besoin comme matière première.

La fermentation est l'astuce qui réalise précisément cela. N'ayant nulle part ailleurs où envoyer ses électrons, la cellule les rend au pyruvate, libérant le NAD⁺ que la glycolyse doit absolument avoir pour se poursuivre. Dans vos muscles lors d'un sprint intense, quand vos poumons ne peuvent plus fournir d'oxygène assez vite, cela produit du lactate, l'accumulation associée à cette sensation de brûlure de la fatigue. Chez la levure, la même manœuvre d'urgence produit plutôt de l'éthanol et du dioxyde de carbone, ce qui constitue toute la base chimique du brassage et de la panification. Les bulles dans le pain et l'alcool dans la bière sont l'œuvre de cellules de levure qui font discrètement tourner la glycolyse sans oxygène.

Sept prix Nobel derrière un seul schéma

Le schéma limpide de la respiration cellulaire que l'on trouve dans n'importe quel manuel de biologie repose sur près d'un siècle de travail minutieux et environ sept prix Nobel. L'histoire court depuis les études de Louis Pasteur sur la fermentation au dix-neuvième siècle, en passant par Krebs et son muscle de pigeon dans les années 1930, jusqu'à la structure cristalline à résolution atomique de l'ATP synthase obtenue par John Walker en 1994, qui permit enfin aux scientifiques de voir tourner le moteur moléculaire. Un chapitre de cette histoire est particulièrement instructif sur la façon dont la science fonctionne réellement. En 1961, Peter Mitchell publia dans Nature une proposition affirmant que la synthèse de l'ATP est couplée à un gradient de protons à travers une membrane, l'idée chimiosmotique décrite plus haut. La majorité du domaine la rejeta pendant près d'une décennie, la trouvant étrange et contre-intuitive. Pourtant, dès 1978, les preuves étaient devenues si accablantes que Mitchell reçut le prix Nobel de chimie comme unique lauréat, consécration d'une idée qui avait jadis semblé presque hérétique. L'image moderne de la manière dont les cellules produisent de l'énergie ne nous fut pas livrée toute faite ; elle fut imposée à force d'arguments, au fil des générations.

Points clés à retenir

La respiration cellulaire est la combustion contrôlée, en trois étapes, du glucose en dioxyde de carbone et en eau, produisant environ 30 à 32 ATP par molécule de glucose ; elle commence par la glycolyse qui scinde un sucre à six carbones en deux pyruvates dans le cytoplasme sans avoir besoin d'oxygène, traverse une étape de transition qui convertit le pyruvate en acétyl-CoA, le point d'entrée universel du combustible, puis fait tourner le cycle de Krebs en huit étapes dans la matrice mitochondriale où chaque tour libère deux molécules de dioxyde de carbone et charge les transporteurs d'électrons NADH et FADH₂, et se termine par le transport d'électrons sur la membrane interne de la mitochondrie, où ces transporteurs alimentent en électrons une chaîne de quatre complexes protéiques qui pompent des protons pour bâtir un gradient, l'ATP synthase exploitant ce gradient par chimiosmose pour fabriquer l'essentiel de l'ATP de la cellule, avec l'oxygène jouant le rôle d'accepteur final d'électrons indispensable. La part du lion de l'énergie provient de cette dernière étape oxydative plutôt que des deux premières, et c'est bien pour cela que nous respirons ; lorsque l'oxygène est absent, la fermentation laisse la glycolyse poursuivre seule tant bien que mal, produisant du lactate dans le muscle et de l'éthanol chez la levure ; et toute l'image des manuels, souvent confondue avec la simple respiration pulmonaire, fut assemblée au fil d'un siècle de travaux couronnés par l'hypothèse chimiosmotique de Mitchell, jadis rejetée, et environ sept prix Nobel.