Dolly la brebis et la science du clonage

En juillet 1996, dans un paisible bâtiment de recherche aux abords d'Édimbourg, un agneau naquit qui avait l'air tout à fait ordinaire. Le visage blanc, légèrement chancelante sur ses pattes, elle tétait et dormait comme n'importe quel nouveau-né dans une ferme des collines écossaises. Pourtant, cet animal particulier portait un secret qui, lorsqu'il fut annoncé des mois plus tard, allait se répandre dans les journaux, les parlements et les chaires d'église de tous les continents. Elle n'avait pas de père. Elle n'avait, en un sens, pas de mère non plus, du moins pas de la manière que la biologie avait toujours exigée. Elle avait été développée à partir d'une seule cellule prélevée sur la mamelle d'une brebis adulte qui était, au moment de sa naissance, déjà morte.

Elle s'appelait Dolly, et elle fut le premier mammifère jamais cloné à partir d'une cellule corporelle adulte. Les scientifiques de l'institut Roslin qui la créèrent choisirent son nom avec un clin d'œil : la cellule provenait d'une glande mammaire, et ils ne pouvaient imaginer de glandes mammaires plus célèbres que celles de la chanteuse country Dolly Parton. Derrière la plaisanterie se cachait l'une des expériences de biologie les plus lourdes de conséquences du vingtième siècle, la démonstration que la voie supposée à sens unique du développement cellulaire pouvait, avec suffisamment d'ingéniosité, être inversée.

Ce que le clonage signifie réellement

Le mot « clone » est employé à tort et à travers, il est donc utile d'être précis. Un clone est simplement un organisme génétiquement identique à un autre. Selon cette définition, les clones n'ont rien d'exotique. Les vrais jumeaux sont des clones naturels l'un de l'autre, formés lorsqu'un seul ovule fécondé se divise en deux. Les jardiniers clonent les plantes en permanence, en prélevant une bouture sur une tige saine et en la faisant raciner pour produire une copie génétique. Les bactéries se clonent elles-mêmes chaque fois qu'elles se divisent.

Ce qui rendait Dolly extraordinaire, ce n'était pas qu'elle soit un clone, mais la manière dont elle avait été créée. Elle fut produite par une technique appelée transfert nucléaire de cellule somatique, souvent abrégée en SCNT. Une cellule somatique est n'importe quelle cellule corporelle ordinaire, une cellule de peau, une cellule musculaire, une cellule de mamelle, par opposition à une cellule reproductrice comme un ovule ou un spermatozoïde. La partie « transfert nucléaire » fait référence au déplacement du noyau, le minuscule compartiment qui contient l'ADN d'une cellule, d'une cellule vers une autre.

L'énigme profonde que le SCNT abordait est la suivante : chaque cellule de votre corps, d'un neurone à une cellule du foie, porte le même ensemble complet d'instructions génétiques. Pourtant, une cellule du foie ne se comporte en rien comme un neurone, parce que chaque type cellulaire n'active que les gènes dont il a besoin et réduit les autres au silence. Pendant la majeure partie du vingtième siècle, les scientifiques supposaient qu'une fois qu'une cellule s'était engagée à devenir, disons, une cellule de mamelle, cet engagement était permanent et irréversible. Dolly prouva le contraire.

Comment Dolly fut créée

La procédure semble presque mécanique lorsqu'on la décrit étape par étape, mais chaque étape exigea des années de perfectionnement. D'abord, la cellule donneuse. Les chercheurs prélevèrent des cellules de la glande mammaire d'une brebis Finn Dorset âgée de six ans et les cultivèrent en laboratoire, puis les privèrent de nutriments pour les pousser vers un état dormant et tranquille. Ensuite, l'ovule vide. Ils prélevèrent un ovule non fécondé sur une autre race de brebis, une Scottish Blackface, et en retirèrent son propre noyau, laissant derrière eux une cellule riche en machinerie moléculaire du développement précoce mais dépouillée de ses instructions génétiques.

Troisièmement, la fusion. À l'aide d'une impulsion électrique, ils fusionnèrent la cellule de mamelle dormante avec l'ovule vidé. L'environnement interne de l'ovule fit alors quelque chose de remarquable : il reprogramma le noyau adulte, l'incitant à oublier qu'il avait un jour été une cellule de mamelle et à se comporter plutôt comme le noyau d'un ovule fraîchement fécondé. Quatrièmement, la gestation. L'embryon reconstitué fut implanté dans l'utérus d'une troisième brebis, une mère porteuse, où il se développa et finit par naître.

Parce que le matériel génétique de Dolly provenait entièrement de la donneuse Finn Dorset, elle était une copie génétique de cet animal et ne ressemblait en rien à la Scottish Blackface qui avait fourni l'ovule ni à la mère porteuse qui l'avait portée. L'efficacité était terriblement faible. L'équipe produisit Dolly à partir de 277 embryons reconstitués, un seul succès sur des centaines de tentatives. Cette inefficacité allait devenir un thème récurrent du clonage et un obstacle pratique et éthique sérieux.

Dolly vécut une vie relativement normale, s'accoupla naturellement et donna naissance à six agneaux de façon ordinaire. Elle développa de l'arthrite et une maladie pulmonaire contagieuse courante chez les moutons, et elle fut euthanasiée en 2003 à l'âge de six ans, un peu jeune pour sa race. Pendant des années, on spécula que le clonage avait provoqué un vieillissement prématuré, mais des études ultérieures portant sur d'autres moutons clonés, dont quatre clonés à partir de la même lignée cellulaire que Dolly, les trouvèrent vieillissant normalement, de sorte que la question de savoir si sa courte vie reflétait le clonage lui-même reste débattue plutôt que tranchée.

La place des cellules souches

Pour comprendre pourquoi Dolly importa tant au-delà de la nouveauté d'une brebis copiée, il faut comprendre les cellules souches. Une cellule souche est une cellule qui ne s'est pas encore engagée dans une seule fonction spécialisée et qui conserve la capacité de se diviser et de devenir d'autres types cellulaires. Les plus flexibles de toutes sont les cellules d'un embryon très précoce, qui peuvent en principe donner naissance à chaque tissu du corps. On les appelle pluripotentes, ce qui signifie « capables de beaucoup de choses ».

La naissance de Dolly portait une implication saisissante. Si l'environnement d'un ovule pouvait réinitialiser un noyau adulte jusqu'à un état embryonnaire, alors l'horloge du développement n'était pas un cliquet à sens unique. Cette idée alimenta l'espoir du clonage thérapeutique, dans lequel le SCNT serait utilisé non pour fabriquer un animal nouveau-né mais pour générer des cellules souches embryonnaires génétiquement compatibles avec un patient précis. En théorie, ces cellules pourraient être cultivées pour former un tissu de remplacement, un fragment de muscle cardiaque, des cellules productrices d'insuline pour le diabète, des neurones pour la maladie de Parkinson, sans le rejet immunitaire qui afflige les greffes ordinaires.

Le prolongement le plus influent vint en 2006, lorsque le scientifique japonais Shinya Yamanaka montra qu'on pouvait reprogrammer des cellules adultes vers un état pluripotent sans recourir du tout à des ovules ou à des embryons, simplement en activant un petit ensemble de gènes. Ces cellules souches pluripotentes induites, ou cellules iPS, valurent à Yamanaka une part du prix Nobel 2012 et contournèrent une grande partie de la controverse éthique entourant les embryons. Dolly fut un ancêtre conceptuel crucial de ces travaux : elle prouva que la reprogrammation était possible tout court, et d'autres trouvèrent ensuite des moyens plus propres de la réaliser.

Les questions éthiques que Dolly força à ouvrir

Aucune expérience de biologie de mémoire d'homme ne provoqua un règlement moral plus rapide. Quelques mois après l'annonce de 1997, les gouvernements se précipitèrent pour légiférer, des commissions d'éthique se réunirent, et l'expression « clonage humain » passa de la science-fiction à un débat public sérieux. Les questions se répartirent grossièrement en deux camps.

Le clonage reproductif, la création d'un tout nouvel individu, suscita une alarme quasi universelle lorsqu'il fut appliqué aux humains. Les raisons étaient à la fois pratiques et philosophiques. Sur le plan pratique, la technique est dangereuse et inefficace ; les centaines d'embryons ratés et les taux élevés de malformation observés dans le clonage animal rendaient imprudente la perspective de la tenter chez l'humain. Sur le plan philosophique, on s'inquiétait de la dignité humaine, du fait de traiter une personne comme une copie fabriquée, et d'un enfant né pour servir de doublure génétique à quelqu'un d'autre. De nombreux pays interdirent purement et simplement le clonage reproductif humain, et de grandes instances scientifiques le condamnèrent.

Le clonage thérapeutique et la recherche sur les cellules souches embryonnaires étaient plus épineux. Les bénéfices, des remèdes potentiels à des maladies dévastatrices, étaient réels et convaincants. Mais la méthode impliquait de créer puis de démanteler des embryons humains précoces pour en récolter les cellules, ce que beaucoup de gens considèrent comme la destruction d'une vie humaine naissante. Cela opposait le soulagement de la souffrance à des convictions profondément ancrées sur le moment où une vie humaine mérite protection, et des personnes raisonnables se rangèrent dans des camps opposés. L'arrivée des cellules iPS apaisa, sans la dissoudre entièrement, cette tension particulière, parce que ces cellules peuvent être fabriquées sans embryons.

Le clonage des animaux souleva ses propres questions. Le bétail et les animaux de compagnie clonés sont désormais une réalité commerciale, tout comme le clonage de chiens de travail bien-aimés et de chevaux de course de prix. Les critiques pointent la souffrance animale dissimulée derrière les faibles taux de réussite et l'étrangeté éthique de traiter les animaux comme des produits reproductibles, tandis que les défenseurs mettent en avant des usages dans la conservation et l'agriculture.

Ce que le clonage a tenu et n'a pas tenu

Il vaut la peine d'avoir un regard lucide sur les résultats, car l'écart entre la promesse de 1997 et la réalité d'aujourd'hui est instructif. Le clonage reproductif des mammifères s'avéra réalisable chez de nombreuses espèces. Après Dolly vinrent des souris, des bovins, des porcs, des chats, des chiens et des chevaux clonés, et, en 2018, les premiers primates clonés, deux macaques à longue queue en Chine, ce qui rapprocha la technique des humains et raviva le débat éthique.

Pourtant, les rêves médicaux plus grandioses ont progressé plus lentement que ne le laissaient autrefois entendre les gros titres. Le clonage thérapeutique chez l'humain s'avéra techniquement difficile et éthiquement délicat, et une grande partie de l'énergie du domaine se déplaça vers les cellules iPS et d'autres approches. Le clonage a trouvé une niche solide dans la conservation, où il offre un outil pour augmenter les effectifs des espèces menacées ; un putois à pieds noirs nommé Elizabeth Ann, cloné aux États-Unis à partir de cellules congelées des décennies plus tôt, devint un exemple notable de l'utilisation du clonage pour réinjecter une diversité génétique perdue dans une population en difficulté.

L'héritage le plus profond de Dolly est conceptuel plutôt que commercial. Elle renversa une hypothèse de longue date sur la façon dont la vie se développe, montra que l'identité cellulaire est bien plus flexible qu'on ne le croyait, et ouvrit la porte à tout le champ de la reprogrammation cellulaire qui sous-tend aujourd'hui la médecine régénérative. La Dolly empaillée se tient aujourd'hui au National Museum of Scotland à Édimbourg, une petite brebis blanche derrière une vitre, trompeusement banale pour un animal qui réécrivit un chapitre de la biologie.

Points clés à retenir

Dolly la brebis, née en 1996 et révélée au monde en 1997, fut le premier mammifère cloné à partir d'une cellule corporelle adulte, créée par transfert nucléaire de cellule somatique, dans lequel le noyau d'une cellule de mamelle ordinaire fut placé dans un ovule vidé et reprogrammé jusqu'à un état embryonnaire. Sa naissance fit voler en éclats l'hypothèse selon laquelle une cellule spécialisée ne pourrait jamais inverser son destin, posant les bases conceptuelles de la science des cellules souches et, à terme, des cellules souches pluripotentes induites, qui permettent aux chercheurs de reprogrammer des cellules sans ovules ni embryons. Elle força aussi un règlement éthique mondial, affinant la distinction entre le clonage reproductif, largement interdit chez l'humain, et les usages thérapeutiques visant à cultiver un tissu de remplacement compatible. Des décennies plus tard, le clonage reste techniquement exigeant et inefficace, ses plus grandes promesses médicales n'étant que partiellement réalisées, mais sa véritable importance réside dans ce qu'il a révélé : que l'horloge du développement d'une cellule vivante peut, dans les bonnes conditions, être ramenée en arrière.