Los mensajeros químicos de tu cerebro: una guía sobre los neurotransmisores

En un tranquilo laboratorio de farmacología de la Universidad de Lund, en Suecia, alrededor de 1957, un investigador llamado Arvid Carlsson observaba a unos conejos. A los animales se les había administrado reserpina, un fármaco que los dejaba rígidos y casi inmóviles, desplomados donde se hallaban. Entonces Carlsson les administró un compuesto llamado L-DOPA, y al cabo de poco tiempo los conejos se removieron, levantaron la cabeza y empezaron a moverse de nuevo. Para la mayoría de los observadores podría haber parecido una curiosidad menor de la farmacología animal. Para Carlsson, era la prueba de una idea radical: que una pequeña molécula llamada dopamina, hasta entonces desestimada como un mero peldaño en la química del cuerpo, era en realidad un mensajero que el cerebro usaba para hablar consigo mismo.

Aquella observación contribuyó a redibujar todo el mapa químico del cerebro y, décadas más tarde, le valió a Carlsson una parte del Premio Nobel de Fisiología o Medicina del año 2000. Pero fue solo un episodio de una historia detectivesca mucho más larga, que se extendió a lo largo de casi todo el siglo XX, en la que los biólogos averiguaron cómo miles de millones de neuronas coordinan todo lo que sentimos, recordamos y hacemos. La respuesta resultó ser sorprendentemente ordenada. En lugar de una caótica sopa química, el cerebro funciona en gran medida con un puñado de sistemas de señalización bien definidos. Este artículo recorre esos sistemas, lo que hace cada uno y cómo llegamos a conocerlos.

Cómo una neurona le habla a la siguiente

Una neurona es una célula eléctrica, pero el espacio entre una neurona y la siguiente, la sinapsis, es un puente químico. Cuando una señal eléctrica alcanza el extremo de una neurona, desencadena la liberación de un mensajero químico llamado neurotransmisor en ese espacio. La molécula se desplaza al otro lado, se une a proteínas receptoras de la célula receptora y, o bien empuja a esa célula a disparar su propia señal, o bien la frena. Luego el mensaje debe eliminarse con rapidez para que la sinapsis esté lista para el siguiente pulso.

Los receptores vienen en dos grandes variedades, y la distinción importa para entender lo que sigue. Los receptores ionotrópicos son ellos mismos canales: cuando el neurotransmisor se une, se abre un poro y los iones entran en tropel, produciendo un efecto rápido y breve que se mide en milésimas de segundo. Los receptores metabotrópicos actúan de forma más lenta e indirecta, poniendo en marcha una cadena de reacciones químicas dentro de la célula receptora que puede moldear su comportamiento durante más tiempo. La mayoría de los neurotransmisores actúan sobre una mezcla de ambos tipos, lo cual explica en parte por qué una sola molécula puede tener efectos tan variados según en qué parte del cerebro esté trabajando y qué receptores estén presentes.

La prueba de que las sinapsis son químicas en absoluto provino de un famoso experimento al que volveremos en breve. Por ahora, el punto clave es que este relevo químico es la operación fundamental que el cerebro repite billones de veces por segundo, y todo el vocabulario de ese relevo se reduce a un pequeño número de moléculas.

El glutamato y el GABA, el acelerador y el freno del cerebro

Si quieres entender el tráfico eléctrico cotidiano del cerebro, empieza por dos moléculas que hacen casi todo el trabajo pesado. La primera es el glutamato, el principal neurotransmisor excitador del cerebro. El glutamato es el acelerador: cuando se une a una neurona receptora, empuja a esa célula a disparar. Lleva alrededor del 80 por ciento de la transmisión excitadora rápida en la corteza y el hipocampo, las regiones centrales para la percepción, el pensamiento y la memoria. El glutamato actúa sobre receptores ionotrópicos conocidos como receptores AMPA y NMDA, que abren canales iónicos directamente, y sobre una familia de receptores metabotrópicos denominados mGluR1 a mGluR8. Como el glutamato es tan abundante y tan excitador, el cerebro tiene que recogerlo de forma eficiente, y unas células de soporte especializadas llamadas astrocitos llevan transportadores que lo extraen de la hendidura sináptica.

Su contraparte natural es el GABA, abreviatura de ácido gamma-aminobutírico, el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro. Si el glutamato es el acelerador, el GABA es el freno: silencia a las neuronas y evita que la actividad se desboque en una excitación incontrolada. El GABA se utiliza en aproximadamente el 20 por ciento de las sinapsis corticales, en gran parte por neuronas inhibidoras especializadas como las interneuronas de parvalbúmina y de somatostatina, que mantienen a raya los circuitos locales. Existe una pulcra relación química entre las dos moléculas, porque el GABA se sintetiza directamente a partir del glutamato mediante una enzima llamada glutamato descarboxilasa. En efecto, el cerebro toma su principal transmisor excitador y convierte una parte de él en su principal transmisor inhibidor. El GABA actúa sobre los receptores GABA-A, que son canales de cloruro ionotrópicos, y sobre los receptores metabotrópicos GABA-B, más lentos.

Juntos, estos dos definen el equilibrio eléctrico básico del cerebro. La excitación y la inhibición deben mantenerse en un cuidadoso equilibrio, y muchos trastornos, desde la epilepsia hasta la ansiedad, pueden entenderse en parte como ese equilibrio inclinándose hacia un lado o hacia el otro.

Los cuatro moduladores que ajustan todo el cerebro

El glutamato y el GABA realizan la señalización rápida de punto a punto, pero otros cuatro sistemas funcionan de manera diferente. Son las monoaminas moduladoras: acetilcolina, dopamina, serotonina y noradrenalina. En lugar de simplemente encender o apagar neuronas, ajustan el estado general del cerebro, modulando la atención, el control motor, la recompensa, el estado de ánimo y la excitación. Se comportan menos como un cable que transporta un solo mensaje y más como un regulador de intensidad o un mando de volumen aplicado a regiones enteras a la vez.

Lo notable es lo pocas neuronas que intervienen. Cada uno de estos sistemas se origina en un pequeño y especializado grupo de células en las profundidades del cerebro, y desde esos diminutos orígenes sus fibras se despliegan por casi toda la corteza. La dopamina proviene principalmente de dos regiones del mesencéfalo, la sustancia negra y el área tegmental ventral. La serotonina surge en los núcleos del rafe del tronco encefálico. La noradrenalina proviene de una estructura del puente troncoencefálico llamada locus coeruleus. Y la acetilcolina que llega a la corteza procede en gran parte de una región del prosencéfalo basal denominada núcleo basal de Meynert. Unos pocos miles de células en cada caso terminan moldeando la actividad de miles de millones. Esta arquitectura, una pequeña fuente que emite ampliamente, es exactamente lo que diseñarías si quisieras que un puñado de señales fijara el estado de ánimo y la disposición de todo el sistema.

La acetilcolina y el primer atisbo de la química cerebral

La historia de estos sistemas comienza propiamente con la acetilcolina, el primer neurotransmisor químico jamás identificado. En 1921, un farmacólogo llamado Otto Loewi realizó en Graz, Austria, un experimento que, según afirmó, se le había ocurrido en un sueño. Mantuvo vivos dos corazones de rana en baños separados, uno de ellos aún unido a su nervio vago. Cuando estimuló ese nervio, el corazón se ralentizó, y el líquido que lo bañaba, al transferirlo, ralentizaba ahora también el segundo corazón. El nervio había liberado algo de naturaleza química. Loewi llamó a la sustancia desconocida Vagusstoff, "sustancia del vago" en alemán, y más tarde se identificó como acetilcolina. Aquel único experimento demostró que los nervios se comunican químicamente, no solo de forma eléctrica, y sentó las bases de todo lo que vino después.

En el cerebro, la acetilcolina dirige dos grandes sistemas centrales. Uno se proyecta desde el núcleo basal de Meynert hacia la corteza y es fundamental para la atención. El otro, un sistema pontomesencefálico, se proyecta hacia el tálamo y la corteza y está ligado a la excitación y al estado de ensoñación del sueño REM. Más allá del cerebro, la acetilcolina realiza un trabajo decididamente físico: es la molécula que los nervios usan para ordenar a los músculos en la unión neuromuscular, y transporta señales a través de los ganglios autónomos que regulan los órganos internos del cuerpo. El mismo mensajero que te ayuda a concentrarte también le dice a tu bíceps que se contraiga.

Dopamina, serotonina y noradrenalina, los grandes emisores

Esto nos devuelve a los conejos de Carlsson. Durante años la dopamina había sido tratada como nada más que un intermediario químico, una estación de paso en el camino para fabricar otras moléculas. La demostración de Carlsson a finales de la década de 1950, según la cual la rigidez inducida por la reserpina podía revertirse con el precursor de la dopamina, la L-DOPA, estableció la dopamina como un neurotransmisor por derecho propio. La recompensa médica llegó pronto. Al reconocer que la rigidez de sus conejos se asemejaba a los síntomas de la enfermedad de Parkinson, los investigadores ataron cabos, y en 1961 Birkmayer y Hornykiewicz tradujeron esa idea en la terapia con L-DOPA para los pacientes de Parkinson, un tratamiento que todavía se usa hoy. Las proyecciones de la dopamina desde la sustancia negra y el área tegmental ventral impulsan tanto el control motor fino como las señales de recompensa del cerebro, razón por la cual su alteración aparece en condiciones tan distintas como la enfermedad de Parkinson y la adicción.

Los otros dos emisores extienden sus redes aún más ampliamente. La serotonina se origina en los núcleos del rafe del tronco encefálico y se proyecta casi por todas partes: corteza, sistema límbico, tálamo, hipotálamo y hacia abajo, hasta la médula espinal. Se asocia con el estado de ánimo y con una amplia gama de funciones reguladoras, lo que ayuda a explicar por qué los fármacos que afectan a la serotonina son centrales en el tratamiento de la depresión. La noradrenalina proviene del locus coeruleus, una estructura que contiene solo unas 1.500 neuronas por lado, y sin embargo este diminuto núcleo es la principal fuente noradrenérgica del cerebro y se proyecta por todo el manto cortical, donde gobierna la excitación y el estado de alerta. La economía del diseño es asombrosa: un grupo que podrías perder en un grano de arroz fija la vigilia de todo el prosencéfalo.

Ochenta años para cartografiar la química

Vale la pena detenerse en cuánto tiempo llevó armar esta imagen, porque es un recordatorio de que incluso nuestra comprensión más básica del cerebro es reciente y costosamente lograda. La química se ensambló a lo largo de aproximadamente ocho décadas. Loewi demostró la transmisión química en 1921. En 1952, el fisiólogo Bernard Katz cuantificó cómo se liberan realmente los neurotransmisores, mostrando que salen en paquetes discretos en lugar de en un flujo continuo. Carlsson rescató la dopamina de la oscuridad a finales de la década de 1950, y Birkmayer y Hornykiewicz convirtieron ese hallazgo en una terapia real para 1961. El arco alcanzó un cierre simbólico en 2000, cuando Carlsson compartió el Premio Nobel con Paul Greengard y Eric Kandel por un trabajo que iluminó cómo estas señales químicas sustentan el movimiento, la recompensa y la propia base celular de la memoria.

Unas cuantas cifras fijan la escala de estos sistemas y conviene tenerlas en mente. El glutamato opera en aproximadamente el 80 por ciento de las sinapsis corticales y el GABA en alrededor del 20 por ciento. El locus coeruleus alberga unas 1.500 neuronas noradrenérgicas por lado, mientras que la sustancia negra contiene del orden de 400.000 neuronas de dopamina por lado al nacer. Y hay una cifra que tiende a sorprender a la gente: aunque la serotonina es famosa como una sustancia química cerebral, aproximadamente el 90 por ciento de la serotonina del cuerpo se encuentra en realidad en el intestino, donde ayuda a regular la digestión. Las moléculas de señalización del cerebro, según resulta, rara vez se quedan confinadas en el cerebro.

Puntos clave

El cerebro funciona no con caos sino con un puñado de sistemas químicos bien definidos, y entenderlos te da un mapa práctico de cómo las neuronas coordinan todo lo que haces. Dos caballos de batalla dominan la señalización rápida, con el glutamato como principal transmisor excitador que lleva alrededor del 80 por ciento de la excitación cortical a través de los receptores AMPA, NMDA y metabotrópicos, y el GABA, sintetizado a partir del glutamato por la glutamato descarboxilasa, que aporta la inhibición en aproximadamente el 20 por ciento de las sinapsis que mantiene la actividad en equilibrio. Por encima de ellos se superponen cuatro monoaminas moduladoras que emiten desde diminutos núcleos profundos del cerebro hacia toda la corteza: la acetilcolina, el primer transmisor identificado mediante el experimento del corazón de rana de Otto Loewi en 1921, que gobierna la atención y el control muscular; la dopamina, establecida como un verdadero transmisor por Arvid Carlsson a finales de la década de 1950 y central para el movimiento y la recompensa, cuyo descubrimiento condujo a la terapia con L-DOPA para la enfermedad de Parkinson en 1961; la serotonina, que asciende desde los núcleos del rafe para moldear el estado de ánimo y la regulación aunque resida sobre todo en el intestino; y la noradrenalina, emitida desde las aproximadamente 1.500 neuronas del locus coeruleus para fijar la excitación. Construido pacientemente entre el experimento de Loewi en 1921 y el Premio Nobel del año 2000 compartido por Carlsson, Greengard y Kandel, este marco de seis sistemas sigue siendo la base para entender cómo funciona el cerebro y cómo hacen su trabajo los fármacos que tratan sus trastornos.