Cuando el ADN falla: la ciencia de las mutaciones

En 1949, un joven químico de Caltech llamado Linus Pauling sostenía las pruebas de imprenta de un artículo de apenas cuatro páginas. Llevaba un título nada pretencioso, "Anemia falciforme, una enfermedad molecular", pero esa frase reorganizaría el siguiente medio siglo de la medicina. Por primera vez, una enfermedad humana se había rastreado no hasta un vago desequilibrio de humores, ni hasta un microbio, sino hasta una única molécula defectuosa. Pauling y sus colegas habían demostrado que la hemoglobina de las personas con anemia falciforme se comportaba de manera distinta en un campo eléctrico a la hemoglobina de las personas sanas. La diferencia era diminuta, pero era real, medible y física. En algún lugar de la química de una sola proteína estaba toda la historia de la enfermedad.

Lo que Pauling todavía no podía ver era la causa de esa diferencia química, porque la estructura del ADN no se resolvería hasta 1953, y el código genético no se descifraría hasta la década de 1960. Pero el rastro que abrió condujo, con el tiempo, hasta una sola letra. De los aproximadamente tres mil millones de letras que componen un genoma humano, la diferencia entre la salud y una vida de crisis dolorosas se reducía a una. Para entender cómo es eso posible, necesitamos observar qué es en realidad una mutación, cómo las mutaciones vienen en distintos tamaños, y por qué algunas de las más dañinas se han negado tercamente a desaparecer.

Qué queremos decir cuando decimos mutación

Una mutación es cualquier cambio en la secuencia del ADN que sea heredable cuando la célula se divide. Vale la pena detenerse en esa definición, porque encierra dos ideas que resultan fáciles de pasar por alto. La primera es que una mutación es un cambio en la secuencia misma, el orden real de las letras químicas, no simplemente un daño en la molécula o una lectura errónea temporal. La segunda es que debe transmitirse cuando la célula se copia a sí misma. Un arañazo en el ADN que la célula repara antes de dividirse no deja huella duradera y no es, en sentido estricto, una mutación. Un cambio que sobrevive en las células hijas pasa a formar parte de ese linaje para siempre.

Las mutaciones vienen en muchas formas. Una mutación puede ser una sola base sustituida por otra, una base que falta o que sobra, o un fragmento entero de cromosoma arrancado y trasladado a otro lugar. El tamaño del cambio va desde una sola letra química hasta segmentos completos de un cromosoma. Sin embargo, el dato más importante sobre las mutaciones es también el más contraintuitivo: la mayoría de ellas no causan nada visible en absoluto. El genoma es grande, buena parte de él no codifica proteínas, y el propio código genético tiene una redundancia incorporada. Muchísimos cambios caen en lugares donde no marcan ninguna diferencia, o se corrigen en silencio, o simplemente se toleran. La mutación no es una catástrofe rara. Es un zumbido de fondo constante, y la enfermedad solo surge cuando un cambio cae exactamente en el lugar equivocado.

Leer los cromosomas de una célula en una sola fotografía

Antes de seguir a las mutaciones hasta el nivel de las letras individuales, conviene alejarse del todo, hasta la escala en la que un médico de 1959 podía ver de verdad que algo iba mal. La herramienta para eso es el cariotipo, una fotografía de todos los cromosomas de una sola célula, ordenados y clasificados por tamaño. Un cariotipo humano dispone 22 pares numerados de autosomas más los dos cromosomas sexuales, 46 cromosomas en total. La técnica se perfeccionó en 1956, una vez que los investigadores aprendieron a atrapar células en mitad de la división, cuando los cromosomas están condensados y bien definidos, y a extenderlos con limpieza para la cámara.

El cariotipo sigue siendo la prueba diagnóstica estándar para los trastornos cromosómicos, el tipo de mutación visible a la mayor escala. No se puede ver una sola base sustituida bajo el microscopio, como tampoco se podría detectar una letra mal impresa en una biblioteca entera desde la otra acera. Pero sí se puede ver perfectamente que falta un cromosoma, que está roto o que está presente por triplicado. El cariotipo es lo que hace que la clase de mutaciones más grandes sea diagnosticable a simple vista, y plantea una forma útil de pensar todo el asunto: las mutaciones se ordenan por escala.

Las tres escalas en las que el ADN puede cambiar

En la escala más pequeña están las mutaciones puntuales, en las que una base se sustituye por otra, una sola letra cambiada en el texto. Un peldaño más arriba están las mutaciones por desplazamiento del marco de lectura, que insertan o eliminan bases en cantidades que no son múltiplos de tres. Ese detalle importa enormemente, porque la célula lee el ADN en palabras de tres letras llamadas codones, cada uno de los cuales especifica un aminoácido. Añade o quita una o dos letras, y todos los codones que vienen después de ese punto quedan reagrupados en palabras equivocadas. El marco de lectura se desplaza, y de la mutación en adelante la proteína es un galimatías. Es la diferencia entre "el gran perro rojo" y, tras borrar una letra, "lg ran perro jo". Todo lo que viene después del corte se convierte en un sinsentido.

En la escala más grande están las mutaciones cromosómicas, que alteran la estructura o el número de cromosomas enteros. Estos son los cambios que un cariotipo puede revelar: un cromosoma entero duplicado, un fragmento eliminado, un segmento invertido o trasladado a un cromosoma distinto. Las tres escalas (puntual, por desplazamiento del marco de lectura y cromosómica) nos dan un marco claro. Casi todos los trastornos genéticos con nombre propio son, en el fondo, un ejemplo de uno de ellos, y el resto de este artículo recorre los casos clásicos con los que los estudiantes de biología se topan una y otra vez.

Cuando una letra basta: mutaciones puntuales y anemia falciforme

Una mutación puntual, la sustitución de una sola base, puede hacer una de tres cosas, y la redundancia del código genético explica las tres. Como varios codones pueden especificar el mismo aminoácido, una sustitución de base a veces cambia el codón por un sinónimo, produciendo exactamente el mismo aminoácido y la misma proteína. Esa es una mutación silenciosa, y no hace nada. Otras veces la sustitución cambia el codón por uno que especifica un aminoácido distinto, alterando una sola pieza de construcción de la proteína. Esa es una mutación de sentido erróneo. Y a veces la sustitución convierte un codón de aminoácido en una señal de parada, truncando la proteína. Esa es una mutación sin sentido, y suele producir una proteína truncada y no funcional.

La anemia falciforme, la enfermedad que puso a Pauling en este camino, es la mutación de sentido erróneo de manual. El alelo falciforme es un cambio de una sola base, una A sustituida por una T, en el sexto codón del gen de la beta-globina. Ese único cambio reemplaza el aminoácido ácido glutámico por valina en una posición de la proteína de la hemoglobina. El ácido glutámico tiene carga y le gusta el agua; la valina es hidrófoba y la rehúye. Ese cambio de un residuo que ama el agua a otro que la teme basta para que las moléculas de hemoglobina se peguen unas a otras y se polimericen en largas fibras cuando escasea el oxígeno, como ocurre en los vasos pequeños del cuerpo. Las fibras rigidizan y deforman los glóbulos rojos hasta darles la forma rígida de media luna que da nombre a la enfermedad. Esas células deformadas se atascan en los capilares y se rompen antes de tiempo, produciendo las crisis de dolor y la anemia de la enfermedad. Una letra, un aminoácido, una enfermedad, toda la cadena causal que va desde una única sustitución química hasta la experiencia vivida de un paciente.

Cuando cromosomas enteros se descarrían

No todos los trastornos se esconden en el nivel de las letras individuales. El síndrome de Down lo causa la trisomía 21, la presencia de tres copias del cromosoma 21 en lugar de las dos habituales. No hay nada malo en ningún gen individual; más bien, el equivalente a un cromosoma entero de genes está presente en una dosis vez y media superior a la normal, y ese exceso altera el desarrollo de formas que todavía no se han cartografiado del todo. El síndrome de Down ocupa un lugar particular en la historia como la primera condición humana que se vinculó a una causa cromosómica específica, identificada por Jérôme Lejeune y sus colegas en París en 1959, apenas tres años después de que madurara la técnica del cariotipo. Fue, en cierto sentido, la contraparte cromosómica de la enfermedad molecular de Pauling: la prueba de que se podía señalar una causa precisa y visible para un trastorno humano.

Otros trastornos se sitúan en escalas intermedias y revelan la genética en su faceta más extraña. La enfermedad de Huntington la causa una expansión de repeticiones de trinucleótidos, en la que la secuencia de tres letras CAG se repite demasiadas veces seguidas dentro del gen HTT en el cromosoma 4. Los alelos normales llevan entre 6 y 35 de estas repeticiones; los alelos afectados llevan 36 o más. La enfermedad es autosómica dominante, así que una sola copia defectuosa basta para causarla, y sus síntomas suelen comenzar en la edad adulta, en torno a los 40 años, cuando la persona quizá ya haya tenido hijos. Aún más extraño, la repetición tiende a alargarse cuando se transmite de una generación a la siguiente, lo que puede hacer que la enfermedad aparezca antes y con más gravedad en generaciones sucesivas de la misma familia. La fibrosis quística, en cambio, es autosómica recesiva, y requiere dos copias defectuosas. Surge de mutaciones en el gen CFTR del cromosoma 7, que codifica un canal que mueve iones de cloruro a través de las membranas celulares. El alelo causante de enfermedad más común en todo el mundo, llamado delta-F508, es una deleción de tres bases que elimina un solo aminoácido, la fenilalanina en la posición 508, de la proteína. Como se eliminan tres bases, el marco de lectura se conserva, pero el canal resultante se pliega mal y nunca llega a la superficie de la célula, de modo que el equilibrio de sal y agua falla en los pulmones y otros órganos.

El asalto constante y la maquinaria que se defiende

Si las mutaciones pudieran acumularse sin freno, ningún genoma se mantendría intacto durante una sola vida. El ADN sufre daños constantemente, por la luz ultravioleta del sol, por la radiación ionizante, por los subproductos reactivos del propio metabolismo de la célula, y por mutágenos químicos del ambiente. Frente a este asalto incesante, la célula mantiene una defensa dedicada, cuatro grandes sistemas de reparación que patrullan el genoma y corrigen la mayor parte del daño antes de que la siguiente ronda de replicación pueda fijarlo. Existe la reparación por escisión de nucleótidos, la reparación por escisión de bases, la reparación de errores de emparejamiento y la reparación de roturas de doble cadena, cada una especializada en un tipo distinto de lesión. El hecho de que puedas sentarte al sol, respirar oxígeno y aun así transmitir un genoma esencialmente intacto a tus hijos es un testimonio de lo bien que funciona esta maquinaria. Las mutaciones que causan enfermedad son, en un sentido muy real, los raros fallos que se cuelan ante un sistema de control de calidad extraordinariamente competente.

Eso plantea un último enigma. Si la mayoría de las mutaciones dañinas se atrapan, y las que escapan hacen a sus portadores menos sanos y menos propensos a reproducirse, ¿por qué persisten siquiera los alelos de enfermedad? La selección natural debería desgastarlos a lo largo de las generaciones. Para un caso famoso, la respuesta es que ese mismo alelo es, en las circunstancias adecuadas, una ventaja. El alelo falciforme alcanza frecuencias del 10 al 40 por ciento en regiones históricamente azotadas por la malaria por falciparum, mucho más altas de lo que la mutación aleatoria podría mantener. La razón es la ventaja del heterocigoto: las personas que portan un alelo normal y uno falciforme tienen una resistencia sustancial a la malaria grave, mientras que quienes tienen dos alelos normales son vulnerables al parásito y quienes tienen dos alelos falciformes sufren la anemia falciforme completa. El portador, atrapado en medio, es el más apto de los tres en un entorno de malaria, de modo que la selección conserva el alelo en lugar de eliminarlo. Este es el ejemplo clásico de manual de la selección equilibradora, el caso en que un gen aparentemente dañino sobrevive precisamente porque, en un mundo concreto, también protege.

Conclusiones clave

Una mutación es cualquier cambio heredable en la secuencia del ADN, y, pese a su temible reputación, la mayoría de las mutaciones no causan nada visible en absoluto, porque el genoma es grande, buena parte de él no codifica, y el código genético es redundante. Las mutaciones se ordenan por escala en mutaciones puntuales (una sola base sustituida, con resultados silenciosos, de sentido erróneo y sin sentido según cómo interactúe el cambio con el código), mutaciones por desplazamiento del marco de lectura (inserciones o deleciones que no son múltiplos de tres y que por ello desordenan todos los codones que vienen después) y mutaciones cromosómicas (cambios en la estructura o el número de cromosomas enteros, del tipo que un cariotipo puede revelar). Alelos concretos con nombre propio producen trastornos concretos con nombre propio: la anemia falciforme a partir de un único cambio de sentido erróneo en la beta-globina que sustituye valina por ácido glutámico, el síndrome de Down a partir de la trisomía 21, la enfermedad de Huntington a partir de una expansión de repeticiones CAG en HTT que se alarga a través de las generaciones, y la fibrosis quística a partir de la deleción de tres bases delta-F508 en CFTR. Cuatro sistemas de reparación atrapan la mayor parte del daño en el ADN antes de que se vuelva permanente, y allí donde los alelos dañinos persisten de todos modos, la selección equilibradora puede explicarlo: la resistencia del portador falciforme a la malaria es la razón por la que uno de los alelos de enfermedad más estudiados de la medicina nunca ha desaparecido.