Qué le hace al cerebro la enfermedad de Parkinson

En Shoreditch, Londres, en la primavera de 1817, un cirujano-boticario llamado James Parkinson se sentó ante su escritorio en el número 1 de Hoxton Square y redactó un manuscrito que alcanzaría las sesenta y seis páginas. Lo tituló An Essay on the Shaking Palsy. Se sostenía sobre apenas seis casos, tres de ellos pacientes suyos y tres de ellos hombres a los que simplemente había observado en las calles de su barrio, fijándose en cómo temblaban en reposo, se inclinaban hacia delante al caminar y parecían apresurarse contra su propia voluntad. A partir de aquellas pocas observaciones reunió el primer retrato clínico coherente de una enfermedad que sin duda había afligido a la gente durante milenios, pero que nunca había recibido un nombre.

Medio siglo después, el gran neurólogo francés Jean-Martin Charcot, que trabajaba en el hospital de la Salpêtrière de París, leyó el ensayo de Parkinson, refinó la descripción y dio al trastorno el nombre que todavía usamos. Lo que ninguno de los dos pudo saber es que todo lo que estaban observando, el temblor, la lentitud, la postura encorvada, se remontaba a la muerte lenta de un grupo de células del mesencéfalo tan pequeño que podría cubrirse con la yema de un dedo. Este artículo sigue el rastro desde aquel escritorio de 1817 hasta la maquinaria molecular que hoy comprendemos, y explica tanto lo que podemos tratar como lo que todavía no podemos.

Los seis pacientes de un cirujano y el nacimiento de un diagnóstico

Parkinson llamó a la afección paralysis agitans, la parálisis agitante, y el nombre latino capturaba una paradoja genuina. Sus pacientes no estaban paralizados en el sentido habitual, ya que sus músculos seguían funcionando, y sin embargo se les había despojado del control fluido y automático del que depende el movimiento sano. Identificó tres rasgos que siguen siendo centrales en el diagnóstico hoy en día. Había un temblor que aparecía cuando la mano estaba en reposo y se aquietaba cuando el paciente alargaba la mano hacia algo. Había una marcha peculiar, festinante, es decir, apresurada, en la que el cuerpo parecía perseguir su propio centro de gravedad inclinado hacia delante en pasos cortos y cada vez más rápidos. Y había la postura encorvada, el tronco doblado hacia delante como si se afianzara perpetuamente contra el viento.

Cuando Charcot retomó el trastorno en la década de 1870 en la Salpêtrière, añadió un cuarto elemento que Parkinson había infravalorado, la rigidez de las extremidades, una tiesura que el médico puede sentir directamente al doblar el brazo del paciente. Charcot también insistió, generosamente, en que la enfermedad llevara el nombre del oscuro cirujano londinense que la describió por primera vez y no el suyo propio. La denominación enfermedad de Parkinson data de este período.

La tétrada clínica y los años que la preceden

Los criterios diagnósticos modernos organizan el cuadro motor en torno a cuatro signos, y ayuda comprender cuál de ellos tiene más peso. El rasgo cardinal es la bradicinesia, una lentitud para iniciar y ejecutar el movimiento, y no se hace ningún diagnóstico de enfermedad de Parkinson sin ella. Junto a la bradicinesia, el clínico busca al menos uno de tres acompañantes. El primero es el temblor de reposo, clásicamente una oscilación de cuatro a seis hercios descrita como de contar monedas, porque el pulgar y el índice se mueven como si rodaran una pequeña píldora, y que característicamente desaparece durante la acción voluntaria. El segundo es la rigidez, a menudo percibida como una resistencia suave en tubería de plomo, que a veces se descompone en una cualidad de rueda dentada que da tirones cuando un temblor se superpone a la tiesura. El tercero es la inestabilidad postural, la pérdida de los reflejos que nos mantienen erguidos, que tiende a aparecer tarde y trae consigo el peligro de las caídas.

Lo que resulta llamativo, y clínicamente importante, es que la enfermedad suele anunciarse en voz baja mucho antes de que aparezca ninguno de estos signos motores. Muchos pacientes, al mirar atrás, recuerdan una constelación de molestias aparentemente inconexas que precedieron al temblor durante años. La pérdida del sentido del olfato, llamada hiposmia, es frecuente. También lo es un trastorno del sueño en el que el cuerpo representa los sueños en lugar de quedarse quieto, conocido como trastorno de conducta del sueño REM. El estreñimiento crónico y la depresión también figuran en este período prodrómico. Estos síntomas no motores no son accesorios y, como veremos, pueden ser las huellas visibles más tempranas de dónde empieza realmente la enfermedad.

El pequeño núcleo que desaparece

El centro de toda la historia es una estructura del mesencéfalo llamada sustancia negra pars compacta, así nombrada por su aspecto oscuro, ya que sus neuronas están pigmentadas. Este núcleo es pequeño, pero sus neuronas son especiales en dos aspectos. Fabrican el neurotransmisor dopamina y envían sus largas fibras hacia arriba, a una región del prosencéfalo llamada estriado dorsal, formando un circuito conocido como vía nigroestriatal. A través de esta vía, la sustancia negra inclina los ganglios basales, la maquinaria de selección de acciones del cerebro, hacia el inicio y el sostenimiento del movimiento, y eliminarla deja a la maquinaria de la acción voluntaria sin su acelerador.

En la enfermedad de Parkinson estas neuronas dopaminérgicas mueren, de forma lenta y progresiva. Uno de los hechos más trascendentales sobre el trastorno proviene de un meticuloso estudio cuantitativo de autopsias de Bernheimer y Hornykiewicz publicado en 1973. Hallaron que los síntomas motores emergen solo después de que se haya perdido ya cerca del sesenta por ciento de estas neuronas, y de que el contenido de dopamina del estriado haya caído aún más. Las células supervivientes compensan durante mucho tiempo, esforzándose más para cubrir el déficit, y para cuando el temblor y la lentitud se hacen evidentes, la enfermedad lleva años avanzando en silencio. El inicio clínico no es el comienzo de la enfermedad, sino solo el momento en que la reserva del cerebro finalmente se agota.

Los cuerpos de Lewy y la proteína que se pliega mal

Si se examinan al microscopio las neuronas supervivientes de un cerebro con Parkinson, se encuentra dentro de ellas una anomalía reveladora. En 1912, mientras trabajaba en el laboratorio de Alois Alzheimer en Múnich, un neuropatólogo llamado Friedrich Lewy describió unos cuerpos de inclusión redondos, densos y eosinófilos situados en el citoplasma de las neuronas afectadas. Estos pasaron a llamarse cuerpos de Lewy, y siguen siendo la firma histopatológica de la enfermedad, el rasgo que el patólogo busca para confirmar el diagnóstico tras la muerte.

Durante la mayor parte del siglo XX, de qué estaban hechas esas inclusiones siguió siendo un misterio, y la respuesta llegó en una notable convergencia en 1997. Polymeropoulos y sus colaboradores, en un informe en Science, vincularon mutaciones de un gen llamado SNCA, que codifica una proteína llamada alfa-sinucleína, con formas hereditarias raras de Parkinson. Ese mismo año, Spillantini, Goedert y sus colaboradores, en un escrito en Nature, demostraron que la alfa-sinucleína era de hecho la principal proteína agrupada dentro de los cuerpos de Lewy. La genética y la anatomía patológica señalaban a la misma molécula. La alfa-sinucleína es normalmente una proteína soluble que se encuentra en los extremos de las neuronas, donde se cree que ayuda a regular la liberación de neurotransmisores. En la enfermedad de Parkinson se pliega mal, pierde su forma normal y se agrega en los ovillos insolubles que definen la enfermedad.

De una proteína mal plegada a una mano temblorosa

Estos hilos se ensamblan en una cascada, una secuencia operativa que enlaza el fallo molecular con el síntoma visible. Comienza con el plegamiento incorrecto de la alfa-sinucleína. La proteína mal plegada se agrega y se acumula en cuerpos de Lewy. Las neuronas de la sustancia negra pars compacta enferman y mueren. A medida que mueren, el suministro de dopamina al estriado dorsal se desploma. Y una vez que ha desaparecido cerca del sesenta por ciento de esas neuronas, el déficit de dopamina estriatal cruza el umbral a partir del cual los ganglios basales ya no pueden inclinarse hacia la acción, y aparecen los síntomas motores. Cada paso se apoya en evidencia nombrada y publicada, y la cascada es precisamente lo que las terapias modificadoras de la enfermedad que ahora están en desarrollo buscan interrumpir, idealmente cerca de la cima, antes de que se pierdan las neuronas.

Conviene ser honestos en cuanto a que la cascada es un cuadro operativo más que una certeza asentada. Cómo mata exactamente la alfa-sinucleína mal plegada a las neuronas, y si los cuerpos de Lewy visibles son los agentes del daño o solo un lugar de sepultura para algo más tóxico, sigue siendo objeto de un debate genuino. Lo que no está en duda es el punto final, la pérdida de la dopamina nigroestriatal, y ese punto final es lo que ha tenido como diana hasta ahora todo tratamiento eficaz.

La L-DOPA, el fármaco que lo cambió todo

Durante mucho tiempo no hubo nada que ofrecer más allá del consuelo, y entonces, a lo largo de una sola década, tres laboratorios convirtieron el Parkinson de una enfermedad intratable en una manejable. En 1957, Arvid Carlsson, en Lund, demostró que una molécula llamada L-DOPA, el precursor natural a partir del cual el cuerpo construye la dopamina, podía revertir la inmovilidad que había inducido en conejos con el fármaco reserpina, un trabajo que contribuyó a su Premio Nobel en 2000. La propiedad crucial de la L-DOPA es que, a diferencia de la propia dopamina, atraviesa la barrera hematoencefálica, de modo que puede administrarse en forma de pastilla y luego convertirse en dopamina dentro del cerebro. En 1960, Oleh Hornykiewicz, en Viena, examinó los cerebros de personas que habían muerto con enfermedad de Parkinson y encontró su dopamina estriatal llamativamente agotada, conectando la farmacología animal con el trastorno humano. Después, en 1967, George Cotzias, en Brookhaven, publicó una pauta práctica de L-DOPA oral en dosis altas que funcionaba de verdad en los pacientes, el artículo que convirtió una intuición de laboratorio en una revolución clínica. Más de medio siglo después, la L-DOPA sigue siendo el tratamiento más eficaz, sin rival, para los síntomas motores de la enfermedad.

Electrodos en el núcleo subtalámico

La L-DOPA no fue el final de la historia, porque también es posible dirigirse directamente al cerebro. En 1987, un neurocirujano de Grenoble llamado Alim-Louis Benabid advirtió, durante una cirugía estereotáctica, que la estimulación eléctrica de alta frecuencia del tálamo detenía el temblor del paciente, y lo detenía sin que tuviera que destruir ningún tejido, que había sido el enfoque más antiguo y tosco. Junto con su colega Pierre Pollak, Benabid convirtió esta observación en una terapia crónica en la que se implantan de forma permanente unos electrodos finos conectados a un dispositivo similar a un marcapasos, una técnica que ahora se llama estimulación cerebral profunda. A lo largo de la década de 1990, el núcleo subtalámico, una pequeña estructura situada en lo profundo de los ganglios basales, se convirtió en la diana estándar, en particular para los pacientes con enfermedad avanzada cuya respuesta a la L-DOPA había empezado a fluctuar. Benabid recibió el Premio Lasker-DeBakey de Investigación Médica Clínica en 2014 por este trabajo.

El malentendido que más importa

Aquí radica el punto que con más frecuencia se malinterpreta. La L-DOPA no detiene la enfermedad. Es una terapia de reemplazo del transmisor, que rellena la dopamina que las neuronas moribundas ya no pueden suministrar, y no hace nada por frenar ni ralentizar la pérdida subyacente de las células de la sustancia negra. La neurodegeneración sigue su curso por debajo del tratamiento. A lo largo de una década más o menos, a medida que los terminales nerviosos restantes pierden su capacidad de amortiguar y almacenar el fármaco, los pacientes desarrollan fluctuaciones motoras, períodos en los que la medicación deja de hacer efecto antes de la siguiente dosis, y discinesias, movimientos involuntarios y retorcidos provocados por los vaivenes de la dopamina. A fecha de 2026, no se ha demostrado que ninguna terapia aprobada de ningún tipo ralentice la neurodegeneración en sí. Todo lo que tenemos trata los síntomas, no la causa.

El contexto más amplio completa el panorama. La enfermedad de Parkinson es el segundo trastorno neurodegenerativo más común después del alzhéimer, y afecta a cerca de diez millones de personas en todo el mundo, y en la gran mayoría de los casos la causa es sencillamente desconocida. Una minoría es hereditaria, e implica mutaciones en genes que incluyen SNCA, LRRK2, PARK2 (parkina), PINK1 y DJ-1. Las exposiciones ambientales, como ciertos pesticidas, en particular la rotenona y el paraquat, y los traumatismos craneales elevan el riesgo, mientras que el tabaco y la cafeína, paradójicamente y por razones todavía poco claras, se asocian con un riesgo menor. Una idea influyente, el modelo de estadificación de Braak propuesto en 2003, sugiere que la enfermedad podría en realidad comenzar no en el cerebro en absoluto, sino en el bulbo olfatorio y en el intestino, para luego ascender a lo largo de los años a través del tronco encefálico hasta la corteza, lo que explicaría por qué la pérdida del sentido del olfato y el estreñimiento crónico pueden preceder a un temblor durante tanto tiempo.

Conclusiones clave

La enfermedad de Parkinson, descrita por primera vez por James Parkinson en su ensayo de 1817 y nombrada por Charcot en la década de 1870, es un trastorno neurodegenerativo progresivo causado por la muerte de las neuronas productoras de dopamina de la sustancia negra pars compacta, cuya proyección nigroestriatal hacia el estriado dorsal normalmente posibilita el movimiento voluntario fluido; su tétrada clínica es la bradicinesia (el signo cardinal obligatorio), el temblor de reposo, la rigidez y la inestabilidad postural, frecuentemente precedidos por años de señales de alarma no motoras como la hiposmia, el trastorno de conducta del sueño REM, el estreñimiento y la depresión, y los síntomas motores afloran solo una vez que ha desaparecido cerca del sesenta por ciento de las neuronas nigrales. El sello molecular es el plegamiento incorrecto y la agregación de la alfa-sinucleína en cuerpos de Lewy, identificado a través de los trabajos convergentes de 1997 de Polymeropoulos y de Spillantini y Goedert, y la cascada va desde esa proteína mal plegada, pasando por la muerte neuronal y el desplome de la dopamina estriatal, hasta la mano temblorosa. El tratamiento transformador es la L-DOPA (Carlsson 1957, Hornykiewicz 1960, Cotzias 1967), complementado por la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico (Benabid desde 1987), pero la advertencia duradera y esencial es que nada de esto ralentiza la degeneración subyacente: la L-DOPA reemplaza un transmisor ausente sin tocar la enfermedad, que continúa avanzando y acaba trayendo fluctuaciones motoras y discinesias, y a fecha de 2026 no se ha demostrado que ninguna terapia detenga la pérdida neuronal que está en el corazón de la enfermedad.