La doble hélice: la carrera por descubrir la forma del ADN

En el invierno de 1869, en un castillo reconvertido en Tubinga, un médico suizo de 25 años llamado Friedrich Miescher lavaba el pus de vendas quirúrgicas usadas. Había recogido las vendas de una clínica cercana porque los apósitos desechados estaban empapados de glóbulos blancos, y Miescher quería estudiar la química de esas células. De sus núcleos extrajo una extraña sustancia rica en fósforo que no se comportaba como nada que hubiera visto antes, ni proteína, ni grasa, ni carbohidrato. La llamó nucleína. Sin saberlo, había aislado el ADN, y murió creyendo que era una molécula sin importancia, sin ninguna función particular en la célula.

Ochenta y cuatro años después, en la primavera de 1953, esa misma molécula se convertiría en el objeto más discutido de la biología. En unas pocas semanas intensas, dos hombres en Cambridge y un pequeño grupo en Londres resolvieron cómo era en realidad la nucleína, y la respuesta reorganizó toda la ciencia en torno a ella. Esta es la historia de cómo una molécula sin función se convirtió en la molécula que lleva las instrucciones de la vida, y de la larga, disputada y a veces poco generosa carrera por descubrir su forma.

Una molécula que nadie creía importante

Durante décadas después de Miescher, casi nadie creyó que la nucleína pudiera ser el material genético. El razonamiento parecía sólido en su momento. Se sabía que los cromosomas portaban la herencia, y los cromosomas estaban hechos tanto de proteína como de ADN. Las proteínas se construyen a partir de veinte aminoácidos diferentes, lo que les daba una riqueza evidente, un alfabeto amplio con el que podían escribirse instrucciones complejas. El ADN, en cambio, contenía solo cuatro piezas, las bases adenina, timina, guanina y citosina, y un esqueleto monótono de azúcar y fosfato. A la mayoría de los biólogos les parecía demasiado simple y repetitivo para codificar algo tan intrincado como un organismo. Sin duda el mensaje genético vivía en las proteínas, y el ADN era solo un andamiaje estructural.

La primera grieta seria en ese consenso llegó en 1944. En el Instituto Rockefeller de Nueva York, Oswald Avery, Colin MacLeod y Maclyn McCarty publicaron un artículo en el Journal of Experimental Medicine que retomaba un resultado desconcertante de 1928. En aquel experimento anterior, el bacteriólogo británico Frederick Griffith había demostrado que una cepa inofensiva de la bacteria neumococo podía transformarse de forma permanente en una cepa mortal cuando se mezclaba con los restos muertos de células virulentas. Algo en esas células muertas, que Griffith llamó el principio transformante, portaba las instrucciones de la virulencia y podía ser heredado por los descendientes de las bacterias vivas. Avery, MacLeod y McCarty se propusieron identificar químicamente ese algo, y tras años de cuidadosa purificación concluyeron que el principio transformante era el ADN, no la proteína. El resultado era limpio, pero la comunidad de la biología molecular se negó en gran medida a creerlo durante casi una década, todavía convencida de que una molécula tan simple no podía portar semejante información.

El experimento que por fin zanjó la cuestión

Las dudas no se disiparon del todo hasta 1952, con un experimento hoy famoso por su elegancia. En Cold Spring Harbor, Alfred Hershey y Martha Chase estudiaban los bacteriófagos, los virus que infectan a las bacterias. Un fago es poco más que una cápsula de proteína que envuelve un núcleo de ADN, y cuando ataca a una bacteria inyecta su material genético para secuestrar la maquinaria de la célula. La pregunta era simple: cuando el fago infecta, ¿introduce su proteína o su ADN?

Hershey y Chase la respondieron con marcadores radiactivos. Cultivaron un lote de fagos con azufre radiactivo, que se encuentra en la proteína pero no en el ADN, y otro lote con fósforo radiactivo, que se encuentra en el ADN pero no en la proteína. Dejaron que cada lote infectara bacterias, y luego agitaron la mezcla en una licuadora y la centrifugaron para arrancar las cápsulas vacías de los fagos de la superficie de las células. Cuando comprobaron a dónde había ido la radiactividad, el fósforo, el marcador del ADN, estaba dentro de las bacterias, mientras que el azufre, el marcador de la proteína, permanecía fuera, en las cápsulas desechadas. Solo el ADN había entrado en la célula. Publicado en el Journal of General Physiology, el resultado convenció por fin a la mayoría de los biólogos moleculares de lo que el grupo de Avery había mostrado ocho años antes. El ADN era el material genético, y la pregunta urgente pasó a ser cómo era su forma.

Dos pistas escondidas en la química

A comienzos de la década de 1950 ya había dos piezas de evidencia cruciales sobre la mesa, aunque nadie veía aún cómo encajaban. La primera vino de Erwin Chargaff, en la Universidad de Columbia. Entre 1949 y 1950, con una técnica entonces nueva llamada cromatografía en papel, Chargaff midió las proporciones de las cuatro bases en el ADN tomado de muchas especies distintas. Encontró una regularidad sorprendente. En cada muestra, sin importar el organismo, la cantidad de adenina igualaba casi exactamente la cantidad de timina, y la cantidad de guanina igualaba casi exactamente la cantidad de citosina. Al mismo tiempo, la proporción global de adenina más timina respecto a guanina más citosina variaba mucho de una especie a otra. Estas observaciones, hoy llamadas reglas de Chargaff, eran una pista tentadora. Insinuaban que las bases estaban de algún modo emparejadas, que la A iba con la T y la G con la C, pero el propio Chargaff no pudo decir por qué, y el significado de sus números quedó cerrado hasta que se conoció la estructura.

La segunda pista no vino de la química sino de la física, de la manera en que el ADN dispersa los rayos X. En el King's College de Londres, Rosalind Franklin y su estudiante de doctorado Raymond Gosling usaban la difracción de rayos X en fibras, un método en el que se dispara un haz de rayos X contra una fibra de la molécula y el patrón de los rayos dispersados se captura en una película. Los puntos y arcos de ese patrón codifican la geometría repetitiva de la molécula, y leerlos es un oficio exigente. En mayo de 1952, Franklin y Gosling obtuvieron la imagen más nítida tomada hasta entonces de la forma hidratada y biológicamente relevante del ADN, la llamada forma B. Catalogada simplemente como fotografía 51, la imagen mostraba una inconfundible cruz de reflexiones en forma de X, un patrón que, para un ojo entrenado, anunciaba con claridad que la molécula era una hélice.

Cambridge, Londres y una fotografía mostrada sin permiso

La carrera tenía ahora dos bandos. En el King's College, Franklin, Gosling y Maurice Wilkins trabajaban con los datos de rayos X. En el Laboratorio Cavendish de Cambridge, James Watson y Francis Crick intentaban deducir la estructura construyendo modelos físicos, encajando placas y varillas de metal hasta que la geometría obedeciera todas las restricciones conocidas. Los dos grupos eran rivales incómodos, y las relaciones entre Franklin y Wilkins en particular estaban tensas.

En enero de 1953, Wilkins mostró a Watson la fotografía 51 de Franklin, sin el permiso ni el conocimiento de ella. Para Watson la imagen fue una confirmación electrizante de que él y Crick perseguían una hélice, y les dio pistas cuantitativas sobre sus dimensiones. El episodio se ha discutido desde entonces, porque el cuidadoso trabajo experimental de Franklin alimentó directamente un descubrimiento por el que ella recibió poco crédito en su momento, y porque no se la consultó sobre el uso de sus propios datos. Es una de las razones por las que la historia de la doble hélice se recuerda tanto por su ética como por su ciencia.

Con la fotografía y las reglas de Chargaff en la mano, Watson y Crick pasaron febrero y la primera mitad de marzo de 1953 en la mesa de modelos. El avance llegó cuando acertaron con el emparejamiento de las bases. Si la adenina se empareja con la timina y la guanina con la citosina, los dos pares resultantes tienen casi exactamente el mismo ancho. Ese ancho uniforme significaba que las bases emparejadas podían situarse como peldaños dentro de una hélice de diámetro constante, con los voluminosos esqueletos de azúcar y fosfato corriendo suavemente por fuera. La geometría encajó de golpe, y explicó las reglas de Chargaff de un solo trazo: la A iguala a la T y la G a la C porque cada A está unida a una T y cada G a una C. El modelo quedó terminado el 7 de marzo, y el manuscrito se envió a Nature el 2 de abril.

Cómo es en realidad la estructura, y por qué importó de inmediato

La molécula que describieron Watson y Crick es una doble hélice dextrógira. Dos esqueletos de azúcar y fosfato alternados se enrollan por fuera, corriendo de forma antiparalela, lo que significa que las dos cadenas apuntan en direcciones opuestas. Las cuatro bases se apilan en el núcleo como los escalones de una escalera de caracol, y las dos cadenas se sujetan entre sí mediante enlaces de hidrógeno entre pares de bases complementarias, con la adenina siempre frente a la timina y la guanina siempre frente a la citosina. Unos 10,5 pares de bases forman una vuelta completa de la hélice. El artículo que anunciaba esto apareció en Nature el 25 de abril de 1953, ocupando apenas dos páginas y menos de 900 palabras, con una sola figura dibujada por Odile, la esposa de Crick, que era artista. Cerraba con una de las frases más discretamente famosas de la ciencia, una observación de que el emparejamiento específico de bases que habían propuesto sugería de inmediato una manera de que la molécula se copiara a sí misma.

Esa sola línea sobria apuntaba a por qué la estructura importó tan rápido. Tres problemas profundos de la biología surgieron de la geometría casi de regalo. Como las dos cadenas son complementarias, cada una puede servir de molde para reconstruir la otra, lo que sugería un mecanismo de copia, confirmado más tarde como replicación semiconservativa, en la que cada molécula hija conserva una cadena vieja y gana una nueva. Como las cuatro bases pueden encadenarse en cualquier orden a lo largo del esqueleto, la estructura ofrecía una capacidad de portar información, con el mensaje genético escrito en la propia secuencia. Y como esa secuencia puede cambiar, la estructura ofrecía un mecanismo natural para la mutación. Todo el programa de investigación de la biología molecular durante los treinta años siguientes nació de esas tres implicaciones.

Un premio, una ausencia y una discusión que perdura

En 1962 el Premio Nobel de Fisiología o Medicina se concedió conjuntamente a Watson, Crick y Wilkins por haber descifrado la estructura molecular del ADN. Rosalind Franklin no estaba entre ellos. Había muerto de cáncer de ovario en abril de 1958, a los 37 años, y según las reglas del premio un Nobel no se concede de forma póstuma, así que sencillamente no era elegible. Si lo habría compartido de haber vivido, y cómo debería repartirse el crédito dado que su fotografía 51 fue central para el descubrimiento, se ha debatido desde entonces y sigue genuinamente sin resolver. Lo que no está en duda es que sus datos experimentales fueron indispensables, y que el camino desde las vendas empapadas de pus de Miescher hasta la escalera de la doble hélice pasó por muchas manos, en Cambridge, Londres, Nueva York y Cold Spring Harbor, antes de que la biología quedara por fin reconfigurada en torno a una química.

Conclusiones clave

El ADN se aisló por primera vez como una sustancia rica en fósforo llamada nucleína por Friedrich Miescher en 1869, pero durante décadas se descartó por ser demasiado simple para portar la herencia; esa visión se derrumbó solo después de que Avery, MacLeod y McCarty mostraran en 1944 que el ADN era el principio transformante de Griffith, y después de que Hershey y Chase confirmaran en 1952 que un fago inyecta su ADN, no su proteína, en la célula. Dos pistas resultaron entonces decisivas: las reglas de Chargaff, que la adenina iguala a la timina y la guanina a la citosina, y la fotografía 51 de rayos X de Franklin y Gosling de 1952, que reveló la forma helicoidal del ADN. Apoyándose en ambas, Watson y Crick descifraron a comienzos de 1953 que los pares A-T y G-C tienen el mismo ancho y por eso encajan dentro de una doble hélice dextrógira de dos esqueletos antiparalelos de azúcar y fosfato, con pares de bases apilados y unidos por enlaces de hidrógeno y unos 10,5 pares por vuelta, publicado en un breve artículo de Nature el 25 de abril de 1953. La estructura importó de inmediato porque su geometría sugería la replicación semiconservativa, la información codificada en la secuencia y un mecanismo para la mutación, y el Nobel de 1962 fue para Watson, Crick y Wilkins, con Franklin, que había muerto en 1958, no elegible bajo la regla del premio de no concesión póstuma, lo que dejó una pregunta todavía debatida sobre cómo debería haberse compartido el crédito.