Controlar cerebros con luz: la revolución de la optogenética

En un laboratorio a oscuras, un ratón permanece tranquilo dentro de un pequeño recinto. Una fina fibra óptica llega hasta un diminuto implante en su cráneo. Una investigadora acciona un interruptor y un pulso de luz azul recorre la fibra hasta llegar a un grupo específico de células en lo profundo del cerebro del animal. El ratón empieza a correr en círculos cerrados. La luz se apaga y el ratón se detiene. La luz vuelve a encenderse y reanuda los círculos. No se ha inyectado nada, ningún fármaco está actuando y ningún electrodo está sacudiendo el tejido con corriente. Lo único que cambia es la luz.

Esto es la optogenética, una de las herramientas más transformadoras que han llegado a la neurociencia en las últimas dos décadas. Permite a los investigadores encender y apagar neuronas cuidadosamente elegidas con una precisión de milisegundos, usando la luz como detonante. Antes de que existiera esta técnica, estudiar el cerebro a menudo significaba recurrir a instrumentos toscos: fármacos que inundaban regiones enteras, lesiones que destruían el tejido de forma permanente o electrodos que estimulaban todo lo que tenían cerca. La optogenética ofreció algo más parecido a un conjunto de interruptores individuales, y cambió el tipo de preguntas que los científicos podían siquiera plantearse.

El problema que resolvió

El cerebro no es un órgano uniforme. Un solo milímetro cúbico de corteza puede albergar decenas de miles de neuronas de muchos tipos diferentes, entrelazadas entre sí y disparándose en escalas de tiempo de milésimas de segundo. Para entender cómo el cerebro produce el comportamiento, el pensamiento o la emoción, los investigadores necesitan saber qué células concretas hacen qué, y cuándo.

Las herramientas más antiguas tenían dificultades con esto. La estimulación eléctrica podía activar neuronas con rapidez, pero la corriente se dispersaba de forma indiscriminada a todas las células de la zona, sin importar su tipo. Los fármacos podían dirigirse a receptores concretos, pero actuaban lentamente y permanecían un tiempo, lo que hacía imposible estudiar acontecimientos que se desarrollan en milisegundos. Las lesiones, en las que se daña o se elimina una región, son permanentes y burdas, y solo dicen qué ocurre cuando falta una parte, no cómo funciona normalmente momento a momento.

Lo que los neurocientíficos querían era una manera de actuar sobre una población de células bien definida, dejar intactas a sus vecinas y hacerlo lo bastante rápido como para igualar los propios ritmos del cerebro. El avance llegó de un lugar inesperado: el limo de los estanques.

Un truco prestado de las algas

Los ingredientes clave son unas proteínas llamadas opsinas, moléculas sensibles a la luz que se encuentran en la naturaleza. Ciertas algas verdes unicelulares, por ejemplo, usan una proteína llamada canalrodopsina para detectar la luz y nadar hacia ella. Cuando la luz del color adecuado incide sobre la canalrodopsina, la proteína cambia de forma y abre un diminuto canal en la membrana celular, permitiendo que fluyan partículas cargadas a través de él.

Para una neurona, ese flujo de carga es exactamente lo que importa. Las neuronas se comunican disparando picos eléctricos, y un pico se produce cuando suficientes iones con carga positiva entran a toda velocidad en la célula. Así que, si se pudiera insertar canalrodopsina en la membrana de una neurona, se tendría una célula que se dispara cuando se le ilumina. Esa es precisamente la idea que persiguieron los investigadores a principios de la década de 2000. En 2005, un equipo que incluía a Karl Deisseroth y a Ed Boyden, entonces en Stanford, demostró que la canalrodopsina podía colocarse en neuronas de mamíferos y usarse para hacer que se dispararan de forma fiable en respuesta a la luz azul.

El conjunto de herramientas se amplió rápidamente. Para apagar las neuronas en lugar de encenderlas, los científicos recurrieron a otras opsinas. La halorrodopsina, obtenida de microbios amantes de la luz, bombea iones de cloruro con carga negativa hacia el interior de la célula cuando recibe luz amarilla, lo que silencia la neurona. Más tarde, las bombas de protones impulsadas por luz ofrecieron otro interruptor de apagado. Con un interruptor de encendido sintonizado con un color y un interruptor de apagado sintonizado con otro, los investigadores obtuvieron un control bidireccional sobre la actividad de una célula usando nada más que luz.

Llevar el interruptor a las células correctas

Una proteína sensible a la luz solo es útil si termina en las células que te interesan y en ninguna otra parte. Aquí es donde la genética entra en el nombre optogenética. Los investigadores introducen el gen que codifica la opsina en las neuronas, lo más habitual usando un virus modificado inofensivo como mensajero. Una vez dentro, la célula lee el gen y empieza a fabricar la opsina, tachonando su membrana con los nuevos canales sensibles a la luz.

La parte ingeniosa es la focalización. Distintos tipos de células activan distintos conjuntos de sus propios genes, y cada gen tiene una secuencia de control llamada promotor que funciona como una etiqueta de dirección. Al unir el gen de la opsina a un promotor que solo está activo en, pongamos, las neuronas productoras de dopamina, los científicos pueden hacer que únicamente esas células fabriquen la proteína sensible a la luz. Todas las demás neuronas permanecen ciegas a la luz. En la investigación con ratones es habitual un sistema aún más preciso: se crían animales de modo que un interruptor genético se accione solo en un tipo de célula definido, y la opsina se diseña para activarse únicamente donde se ha accionado ese interruptor.

El resultado es una selectividad asombrosa. De entre los miles de millones de neuronas de un cerebro, se puede lograr que la luz influya solo en una clase concreta definida genéticamente, en una ubicación concreta. El paso final consiste simplemente en hacer llegar la luz a esa ubicación, normalmente a través de una delgada fibra óptica implantada cerca de la región objetivo o, en algunos experimentos, a través de ventanas transparentes en el cráneo.

De la curiosidad a la causalidad

¿Por qué importa tanto toda esta precisión? Porque permite a los científicos pasar de la correlación a la causalidad. Durante la mayor parte de la historia de la neurociencia, los investigadores podían observar el cerebro y notar que ciertas células se activaban durante ciertos comportamientos. Pero una actividad que ocurre junto a un comportamiento no demuestra que esas células lo causen. La optogenética ofrece una forma de comprobar la causa directamente: activar las células y ver si aparece el comportamiento; silenciarlas y ver si desaparece.

Las primeras demostraciones fueron vívidas. En una línea de trabajo muy citada, los investigadores activaron neuronas específicas en una región del cerebro que rige el movimiento y consiguieron que un ratón corriera en círculos, como en la escena con la que se abría este artículo. En estudios sobre la motivación y la recompensa, estimular las neuronas de dopamina podía llevar a los animales a realizar una acción una y otra vez solo para activar la luz, lo que mostraba que esas células bastaban para producir un comportamiento de búsqueda de recompensa. En la investigación del sueño, encender y apagar poblaciones de células definidas podía empujar a los animales entre la vigilia y el sueño.

Quizá los experimentos más famosos e inquietantes tienen que ver con la memoria. Trabajando con ratones, unos científicos del MIT dirigidos por Susumu Tonegawa, premio Nobel, usaron la optogenética para marcar las neuronas concretas que se activaban cuando un ratón formaba un recuerdo determinado, un grupo de células que a menudo se denomina engrama. Después demostraron que reactivar artificialmente esas mismas neuronas con luz podía hacer que el ratón se comportara como si estuviera recordando la experiencia original, incluso en un entorno completamente distinto. En un trabajo relacionado, el equipo informó de que era capaz de asociar un recuerdo con un contexto que el animal nunca había encontrado realmente, un hallazgo que a veces se describe como implantar un recuerdo falso en un ratón. Estos resultados siguen siendo objeto de investigación activa y de una interpretación cuidadosa, y se aplican a ratones y no a personas, pero ofrecieron el primer asidero físico sobre dónde y cómo se almacena un recuerdo específico.

Lo que ha hecho posible, y sus límites

El alcance de la optogenética se extiende ahora por toda la neurociencia. Los investigadores la usan para cartografiar circuitos, rastreando cómo un grupo de neuronas influye en otro. Indagan en las células implicadas en el miedo, la ansiedad, el apetito, el dolor y la adicción, en busca de los nodos precisos donde se genera el comportamiento. En estudios de enfermedades, los científicos han usado la técnica para interrogar a los circuitos defectuosos que subyacen a afecciones modeladas en animales, incluidos aspectos de la enfermedad de Parkinson, donde estimular o silenciar determinadas vías ayudó a esclarecer cómo el trastorno altera el movimiento.

Es importante ser claros sobre el punto en el que se encuentra la tecnología. La inmensa mayoría de la investigación en optogenética se realiza en animales, especialmente en ratones, moscas y gusanos, no en humanos. Usarla en una persona requeriría introducir un gen extraño en las células cerebrales e implantar una fuente de luz, pasos que plantean serias cuestiones de seguridad y ética. El esfuerzo más destacado orientado a humanos hasta la fecha ha sido en el ojo: un informe de 2021 describió a una persona con una afección de ceguera degenerativa que recuperó una percepción limitada de la luz después de que se administraran proteínas sensibles a la luz a las células supervivientes de la retina, combinadas con unas gafas especiales. Fue un único caso temprano dentro de un ensayo pequeño, y se dirigió al ojo y no al cerebro, pero insinuó la posibilidad de que algún día existan terapias basadas en la optogenética.

La técnica también tiene límites técnicos que los investigadores debaten abiertamente. La luz no viaja muy lejos a través del tejido cerebral, por lo que alcanzar estructuras profundas sin una fibra implantada resulta difícil. Las opsinas deben emparejarse con cuidado para evitar efectos no deseados, y el propio hecho de forzar a las neuronas a dispararse al unísono no reproduce a la perfección los patrones naturales y desordenados del cerebro. Los científicos siguen perfeccionando las proteínas, desarrollando versiones sensibles a la luz roja, que penetra mejor en el tejido, y herramientas que responden a niveles de luz más bajos para reducir el calentamiento.

Conclusiones clave

La optogenética convirtió la luz en un interruptor preciso para el cerebro al tomar prestadas proteínas sensibles a la luz, llamadas opsinas, de las algas y los microbios e instalarlas en neuronas elegidas mediante administración genética. La canalrodopsina permite que la luz azul haga disparar una neurona, mientras que opsinas como la halorrodopsina permiten que otros colores de luz la silencien, y al vincular estas proteínas a direcciones genéticas específicas de cada tipo de célula, los investigadores pueden controlar solo una población definida entre miles de millones de células, con una sincronización de milisegundos. Esta precisión transformó la neurociencia de ser una ciencia de observar y correlacionar a una que puede comprobar la causalidad directamente, posibilitando trabajos emblemáticos sobre el movimiento, la recompensa, el sueño e incluso las huellas físicas de la memoria en ratones. La técnica sigue siendo abrumadoramente una herramienta de investigación usada en animales, con aplicaciones en humanos todavía tempranas y en gran medida limitadas al ojo, y conlleva límites técnicos y éticos reales. Aun así, la optogenética constituye un caso poco común en el que una rareza de las algas que habitan los estanques entregó a los científicos una forma de plantear, y empezar a responder, algunas de las preguntas más antiguas sobre cómo los cerebros producen el comportamiento.