Cómo se disparan las neuronas: el potencial de acción explicado

En el verano de 1949, sobre un pontón de laboratorio flotante en el Plymouth Marine Biological Laboratory de Devon, dos fisiólogos se inclinaban sobre una cámara refrigerada que contenía un trozo de calamar recién diseccionado. Alan Hodgkin y Andrew Huxley tenían un fijador de voltaje construido por ellos mismos calentándose a su lado y una única fibra nerviosa del ganglio estelar de un calamar suspendida en agua de mar fría. Era un montaje poco vistoso, con salpicaduras de sal y electrónica improvisada, y sin embargo, a lo largo de los tres veranos siguientes, daría lugar a la primera teoría cuantitativa de cómo funciona realmente un impulso nervioso. Los cinco artículos que publicaron en 1952 en el Journal of Physiology les valieron el Premio Nobel en 1963, compartido con John Eccles.

Lo que perseguían era algo de lo que depende, segundo a segundo, todo animal con un sistema nervioso, y que casi nadie había medido jamás de forma directa. Cuando apartas la mano de una estufa caliente, cuando late tu corazón, cuando lees esta frase, el suceso de fondo es el mismo: un breve pulso eléctrico que recorre a toda velocidad la longitud de una célula nerviosa. La pregunta que respondieron Hodgkin y Huxley es engañosamente sencilla de formular y resultó endiabladamente difícil de resolver. ¿Cómo logra una célula viva, hecha de membrana grasa y agua salada, generar y propagar una señal eléctrica sin perderla por el camino?

Un pico que se niega a desvanecerse

El pulso que estudiaban tiene un nombre: el potencial de acción. Es un pico de voltaje breve, estereotipado y de todo o nada que viaja por el axón de una neurona sin debilitarse, por lejos que tenga que llegar. Esa última propiedad es la asombrosa. Si envías una señal eléctrica corriente por un cable húmedo y permeable como una fibra nerviosa, se desvanece en cuestión de milímetros. El potencial de acción no se desvanece. Se regenera a sí mismo en cada paso y llega al extremo lejano de un axón de un metro de largo tan fuerte como empezó.

Una neurona en reposo se mantiene en torno a los menos 70 milivoltios, lo que significa que el interior de la célula tiene carga negativa respecto al exterior. Cuando la membrana se empuja hasta un umbral cercano a los menos 55 milivoltios, ocurre algo espectacular: el voltaje se dispara hasta un pico de alrededor de más 30 milivoltios y luego se desploma de nuevo, y todo el suceso dura apenas uno o dos milisegundos. Ese es el pico. Es la moneda básica del cerebro, y cada pensamiento, sensación y movimiento que has tenido en tu vida está codificado en patrones de estos pulsos de un milisegundo.

La palabra estereotipado importa. Cada potencial de acción de un axón dado tiene un aspecto esencialmente idéntico. La neurona no señaliza un estímulo más fuerte con un pico mayor; lo señaliza con más picos, disparados con más frecuencia. La información del sistema nervioso no se transporta en el tamaño de cada pulso, sino en su momento y su frecuencia.

Por qué un calamar resolvió el problema

Para medir lo que ocurre durante un pico hay que meter un electrodo dentro de la célula, y en la década de 1930 las fibras nerviosas que los fisiólogos conocían eran imposiblemente delgadas. El avance fue zoológico más que técnico. El calamar, resulta, posee un pequeño número de axones gigantes que controlan la rápida huida por propulsión a chorro que utiliza para escapar de los depredadores. En Loligo forbesii, la especie con la que trabajaron Hodgkin y Huxley, estos axones alcanzan unos 500 micrómetros de diámetro, aproximadamente medio milímetro, cientos de veces más anchos que una fibra nerviosa de mamífero.

Esa anchura lo cambió todo. Un axón de ese tamaño es lo bastante grande como para introducir un fino electrodo de alambre directamente por su núcleo, lo que permitía a los experimentadores medir e incluso controlar el voltaje a través de la membrana desde el interior. Hodgkin y Huxley registraron el axón gigante del calamar en Plymouth desde finales de la década de 1930 hasta comienzos de la de 1950, con el trabajo interrumpido en medio por la Segunda Guerra Mundial, durante la cual ambos sirvieron en la investigación sobre radar. Cuando regresaron al banco de laboratorio, trajeron consigo el fijador de voltaje, un circuito electrónico de retroalimentación que mantiene la membrana a un voltaje elegido e informa exactamente de cuánta corriente fluye en respuesta. Al escalonar el voltaje a distintos valores y observar las corrientes, podían separar las contribuciones iónicas individuales ocultas dentro de un único pico.

Las cuatro fases de un solo pico

Lo que descubrieron fue que el potencial de acción no es un único suceso, sino una secuencia estrechamente coreografiada de cuatro fases, cada una impulsada por iones que se mueven a través de poros con compuertas en la membrana llamados canales iónicos dependientes de voltaje. Estos canales se abren y se cierran en respuesta al propio voltaje, lo que es la clave de todo el truco autorregenerativo.

La primera fase es la despolarización. Cuando la membrana alcanza el umbral, los canales de sodio dependientes de voltaje se abren de golpe, y los iones de sodio, mucho más concentrados fuera de la célula que dentro, irrumpen hacia el interior. Cada ion de sodio que entra hace que el interior sea más positivo, lo que abre todavía más canales de sodio, lo que deja entrar todavía más sodio. Ese bucle que se refuerza a sí mismo eleva el voltaje a una velocidad vertiginosa.

La segunda fase es el pico, alcanzado en torno a los más 30 milivoltios. Aquí los canales de sodio hacen algo astuto: se inactivan. Una compuerta molecular incorporada se cierra de golpe y tapona el canal, deteniendo la avalancha de sodio aunque el canal todavía no se haya cerrado por completo. El pico deja de ascender.

La tercera fase es la repolarización. Los canales de potasio dependientes de voltaje, más lentos, que habían empezado a abrirse a medida que el voltaje subía, ahora transportan iones de potasio hacia el exterior. Como el potasio está más concentrado dentro de la célula, fluye hacia afuera, y cada ion de potasio que se marcha hace que el interior vuelva a ser más negativo, arrastrando la membrana de regreso hacia el reposo.

La cuarta fase es la hiperpolarización posterior. Los canales de potasio son lentos para cerrarse, así que durante un breve instante dejan salir un poco demasiado potasio, hundiendo el voltaje ligeramente por debajo del nivel de reposo antes de que todo se asiente de nuevo en los menos 70 milivoltios. La bomba de sodio y potasio y los gradientes iónicos ordinarios restauran luego en silencio el equilibrio original, listos para el siguiente pico.

El umbral y la regla del todo o nada

El número más importante de toda esta historia es el umbral, cercano a los menos 55 milivoltios. Es el punto de inflexión en el que la corriente de sodio hacia el interior supera por primera vez la fuga de potasio hacia el exterior, el momento en que la retroalimentación positiva toma el control y el pico se vuelve inevitable. Por debajo del umbral, un estímulo produce solo una pequeña oscilación local del voltaje que decae de vuelta al reposo; nada se propaga. En el umbral o por encima de él, el bucle de sodio se desboca y se dispara un potencial de acción de amplitud completa.

Este es el origen de la regla del todo o nada, un principio que Edgar Adrian y Keith Lucas habían extendido del músculo al nervio allá por 1912, décadas antes de que nadie pudiera explicarlo de forma mecanicista. Una neurona o dispara un pico completo o no dispara nada en absoluto, sin medias tintas entre medias. Un estímulo apenas por encima del umbral produce exactamente el mismo pico que uno muy por encima de él. La neurona es, en este sentido, un dispositivo digital construido a partir de piezas analógicas, y la cinética de los canales de Hodgkin y Huxley mostró por fin por qué el umbral y el comportamiento de todo o nada emergen de la física de la membrana.

Vale la pena reunir en un mismo lugar algunas de sus cifras principales, porque juntas esbozan el suceso completo: umbral cercano a los menos 55 milivoltios, pico cercano a los más 30 milivoltios, canales de sodio abiertos desde aproximadamente cero hasta dos milisegundos dentro del pico, canales de potasio abiertos desde alrededor de uno hasta cuatro milisegundos, un período refractario absoluto de uno a dos milisegundos y, en las fibras más rápidas, velocidades de conducción que se aproximan a los 120 metros por segundo.

Períodos refractarios y la flecha de la conducción

Después de cada potencial de acción, los canales de sodio inactivados no pueden volver a abrirse durante aproximadamente uno o dos milisegundos, por fuerte que sea el estímulo. Este intervalo es el período refractario absoluto, y cumple dos funciones esenciales. Primera, fija un techo a la rapidez con la que una neurona puede disparar, limitando la frecuencia máxima de disparo de un axón a algún punto en torno a los 500 a 1.000 hercios. Segunda, y de forma más sutil, dota al potencial de acción de una dirección.

A medida que un pico viaja por un axón, el trozo de membrana que queda justo detrás de él permanece en estado refractario, con sus canales de sodio temporalmente bloqueados. El pico, por tanto, no puede dar la vuelta y volver a excitar la región de la que acaba de venir; solo puede empujar hacia delante, hacia una membrana que todavía está descansada y lista. El período refractario es lo que hace de la conducción nerviosa una calle de sentido único, garantizando que las señales marchen desde el cuerpo celular hacia las terminales en lugar de ir y venir de un lado a otro.

Saltando entre los nódulos

Hay un truco más que los vertebrados desarrollaron para hacer la conducción más rápida, y transforma la pausada propagación del axón del calamar en algo mucho más veloz. Muchos de nuestros axones están envueltos en mielina, una vaina aislante grasa depositada por células gliales de soporte, con la envoltura interrumpida a intervalos regulares por diminutos huecos desnudos llamados nódulos de Ranvier.

Los canales de sodio dependientes de voltaje se agrupan de forma densa en estos nódulos, mientras que los largos tramos de membrana sepultados bajo la mielina son eléctricamente silenciosos. En lugar de regenerarse de manera continua a lo largo de cada micrómetro de membrana, el potencial de acción salta en la práctica de un nódulo al siguiente, un modo de propagación conocido como conducción saltatoria, del latín saltare, saltar. Como la señal solo tiene que reconstruirse en los nódulos muy espaciados en vez de en todas partes, viaja drásticamente más rápido, alcanzando velocidades máximas de unos 120 metros por segundo en las fibras motoras A-alfa más veloces, las que mueven tus músculos. Eso son aproximadamente 270 millas por hora, y por eso puedes apartar la mano de una sartén caliente antes de sentir conscientemente la quemadura.

De un nervio de rana a un solo canal

El descubrimiento del potencial de acción es un largo arco que abarca la mayor parte del siglo XX, y cada capítulo afinó la resolución. Adrian y Lucas establecieron la regla del todo o nada para el nervio en 1912, trabajando con nervios enteros y registros toscos. Hodgkin y Huxley cuantificaron el pico del calamar en 1952 y ganaron el Nobel en 1963, modelando las corrientes de membrana con ecuaciones tan precisas que su formalismo todavía se enseña y se simula hoy. Después, en 1976, Erwin Neher y Bert Sakmann inventaron la fijación de membrana, una técnica lo bastante delicada como para registrar la corriente a través de un único canal iónico, las mismísimas compuertas moleculares que Hodgkin y Huxley habían inferido pero nunca visto. Ese trabajo se ganó su propio Nobel en 1991, cerrando el círculo desde el nervio entero hasta la molécula individual.

Lo que está en juego clínicamente en todo esto se vuelve nítido cuando la maquinaria se avería. Los genes que codifican los canales de sodio y de potasio dependientes de voltaje pueden portar mutaciones, y cuando lo hacen el resultado es un trastorno hereditario de la excitabilidad llamado canalopatía. Ciertas mutaciones de los canales de sodio subyacen a formas particulares de epilepsia y a raros síndromes hereditarios de dolor; las mutaciones de los canales de potasio están implicadas en la ataxia episódica y en las arritmias cardíacas de QT largo, donde una repolarización defectuosa en el músculo cardíaco puede resultar peligrosa. La misma física que permite a una neurona disparar, cuando está ligeramente mal cableada, puede producir una convulsión o un latido perdido, lo que es un recordatorio aleccionador de cuánto depende de unos pocos milisegundos de flujo iónico.

Conclusiones clave

El potencial de acción es un pico de voltaje breve y de todo o nada, de aproximadamente uno o dos milisegundos de duración, que se propaga por un axón sin debilitarse, y es la señal fundamental de todo el sistema nervioso. Se dispara solo cuando la membrana se empuja más allá de un umbral cercano a los menos 55 milivoltios, momento en el que los canales de sodio dependientes de voltaje se abren y elevan el interior de la célula desde unos menos 70 milivoltios en reposo hasta un pico cercano a los más 30 milivoltios; los canales de sodio se inactivan entonces mientras los canales de potasio, más lentos, se abren y devuelven la membrana hacia abajo a través de la repolarización y una breve hiperpolarización posterior. Un período refractario absoluto de uno a dos milisegundos, causado por la inactivación de los canales de sodio, a la vez limita la frecuencia de disparo en torno a los 500 a 1.000 hercios y obliga al pico a viajar en una sola dirección, mientras que la mielina y la conducción saltatoria entre los nódulos de Ranvier empujan las señales más veloces hasta unos 120 metros por segundo. Alan Hodgkin y Andrew Huxley resolvieron todo esto en el axón gigante de medio milímetro del calamar en Plymouth, publicando su modelo cuantitativo en 1952, y la larga cadena de descubrimientos, desde Adrian y Lucas en 1912 hasta los registros de fijación de membrana de Neher y Sakmann en 1976, muestra tanto cómo funciona un único impulso nervioso como cuánto depende la salud humana de acertar con esos milisegundos.