Cómo tus células convierten la comida en energía

En el verano de 1937, en el departamento de bioquímica de la Universidad de Sheffield, Hans Krebs alimentaba a mano una hilera de instrumentos de vidrio llamados manómetros de Warburg con músculo picado de pechuga de paloma. El músculo, finamente troceado, se mantenía vivo en una solución y se le ofrecían diversas moléculas pequeñas de una en una mientras el aparato medía la velocidad a la que consumía oxígeno. Krebs buscaba la ruta que siguen los átomos de carbono cuando se separan dentro de una célula viva, y aquel verano trazó un bucle de reacciones que se replegaba sobre sí mismo, un tiovivo químico al que llamaría el ciclo del ácido cítrico. Lo redactó y envió el artículo aquel otoño a una pequeña revista neerlandesa llamada Enzymologia.

Aquel músculo de paloma estaba haciendo lo mismo que tus células hacen ahora mismo mientras lees esta frase. El pan que comiste esta mañana, o el arroz, o la cucharada de azúcar de tu café, se está desmontando molécula a molécula y convirtiendo en una forma aprovechable de energía. La pregunta que responde este artículo es engañosamente sencilla: ¿cómo, exactamente, la comida de tu plato se convierte en la fuerza que mueve tus músculos, tus nervios y tus pensamientos? La respuesta es un proceso de tres partes que los biólogos llaman respiración celular, y es una de las piezas de maquinaria más elegantes de toda la biología.

Tres etapas, tres direcciones dentro de una misma célula

La respiración celular es la combustión enzimática controlada de la glucosa, y la palabra combustión es más literal de lo que parece. Quemar un tronco y quemar azúcar dentro de una célula implican, en conjunto, la misma química: un combustible reacciona con el oxígeno, salen dióxido de carbono y agua, y se libera energía. La diferencia es de control. Un tronco libera toda su energía de golpe en forma de calor y luz, lo que sería inútil y peligroso dentro de una célula. En cambio, una célula desmonta la glucosa en muchos pasos pequeños y cuidadosamente regulados, cada uno supervisado por una enzima específica, de modo que la energía pueda capturarse en lugar de desperdiciarse.

Este desmontaje ocurre en tres etapas sucesivas, y cada una se desarrolla en un compartimento distinto de la célula. La primera etapa, la glucólisis, tiene lugar en el citoplasma, el interior acuoso que llena la célula por fuera de sus estructuras internas. La segunda etapa, el ciclo de Krebs, transcurre más adentro, en el espacio central de la mitocondria llamado matriz. La tercera y más productiva etapa, el transporte de electrones, está anclada en la membrana interna de esa misma mitocondria. Tener claras estas tres direcciones es la clave para entender todo el proceso, porque una molécula de glucosa que entra en la célula recorre un camino físico desde el citoplasma hasta la mitocondria, desmontándose de forma constante a medida que avanza.

Partir un azúcar de seis carbonos por la mitad

El viaje comienza con la glucólisis, una vía enzimática de diez pasos cuyo nombre significa simplemente la división del azúcar. Una sola molécula de glucosa tiene seis átomos de carbono encadenados. A lo largo de diez reacciones, cada una catalizada por su propia enzima, la glucólisis escinde esa cadena de seis carbonos en dos moléculas de tres carbonos llamadas piruvato. Esto ocurre por completo en el citoplasma, antes de que el combustible llegue siquiera a una mitocondria, y no requiere oxígeno en absoluto.

La glucólisis se descifró a lo largo de la década de 1930 gracias a un trío de investigadores, Gustav Embden, Otto Meyerhof y Jakub Parnas, cuyos nombres siguen asociados a la vía en los libros de texto. Lo notable de ella no es solo su química, sino su pura antigüedad. La glucólisis es la vía productora de energía más antigua y universal que se conoce en biología, presente en casi todo ser vivo, desde las bacterias hasta las ballenas azules. Casi con total seguridad es anterior a la aparición del oxígeno en la atmósfera de la Tierra, motivo por el cual puede funcionar perfectamente sin él. La vía le cuesta a la célula una pequeña inversión de energía al principio y luego se la devuelve con intereses, rindiendo una modesta ganancia neta de dos moléculas de ATP por glucosa junto con un par de transportadores de electrones llamados NADH que serán enormemente importantes más adelante.

El puente que cruza la pared mitocondrial

Al final de la glucólisis, la célula tiene dos moléculas de piruvato en el citoplasma, y el ciclo de Krebs que las consumirá transcurre dentro de la mitocondria. Entre ambos hay una reacción de conexión corta pero decisiva, llamada a menudo el paso puente. Cada piruvato se transporta a través de la membrana mitocondrial interna hacia la matriz. Una vez dentro, se le retira uno de sus átomos de carbono, que sale en forma de dióxido de carbono, y el fragmento restante de dos carbonos se une a una molécula transportadora llamada coenzima A.

El producto de esta unión es el acetil-CoA, y merece especial atención porque es el punto de entrada universal del combustible al ciclo de Krebs. La glucosa no es lo único que acaba aquí. Las grasas y las proteínas, cuando el cuerpo las quema para obtener energía, también se descomponen en acetil-CoA y se incorporan al mismo ciclo. El paso puente, dicho de otro modo, es una especie de embudo químico donde varias fuentes de combustible convergen hacia una única vía común, y además captura otra molécula de NADH en el proceso.

Ocho pasos alrededor de un bucle de carbono

Ahora el combustible entra en el ciclo que Krebs trazó con su músculo de paloma. El ciclo de Krebs, también llamado ciclo del ácido cítrico, es un bucle cerrado de ocho reacciones enzimáticas que completa la oxidación del acetil-CoA dentro de la matriz mitocondrial. La palabra bucle es exacta. El ciclo empieza uniendo el grupo acetilo de dos carbonos a una molécula de cuatro carbonos para formar una de seis carbonos, y luego va recorriendo el camino de vuelta a través de seis pasos más hasta haber regenerado esa molécula inicial de cuatro carbonos, lista para aceptar el siguiente acetil-CoA y dar otra vuelta.

Con cada vuelta completa, el ciclo logra varias cosas a la vez. Libera dos moléculas de dióxido de carbono, que es donde el resto del carbono de la glucosa abandona finalmente la célula como desecho, para acabar exhalado. Captura tres moléculas de NADH y una de un transportador emparentado llamado FADH₂, ambos cargados de electrones de alta energía. Y genera una molécula de GTP, un primo cercano del ATP que la célula convierte fácilmente en el propio ATP. Como cada glucosa original se dividió en dos piruvatos, y cada piruvato se convierte en un acetil-CoA, el ciclo gira dos veces por cada molécula de glucosa, duplicando todos esos rendimientos.

La verdadera central energética: electrones, protones y un motor giratorio

Hasta este punto la célula ha producido bastante poco ATP directamente aprovechable, apenas un puñado de moléculas. La inmensa mayoría de la recompensa llega en la etapa final, y funciona mediante un mecanismo indirecto y genuinamente hermoso. Todos esos transportadores de NADH y FADH₂ acumulados durante la glucólisis, el paso puente y el ciclo de Krebs llegan ahora a la membrana mitocondrial interna y entregan sus electrones de alta energía a una cadena de cuatro grandes complejos proteicos incrustados en esa membrana.

A medida que los electrones descienden por la cadena, cayendo de un complejo al siguiente como agua que baja por una serie de escalones, la energía liberada se utiliza para bombear protones (iones de hidrógeno) fuera de la matriz, hacia el estrecho espacio intermembranal. Esto crea un gradiente electroquímico, una pronunciada diferencia de concentración de protones a ambos lados de la membrana, que almacena energía igual que el agua retenida tras una presa. Los protones luego vuelven a entrar en avalancha en la matriz a través de un único canal, una notable turbina molecular llamada ATP sintasa que gira físicamente al paso de los protones y aprovecha ese giro para unir grupos fosfato al ADP, fabricando ATP en grandes cantidades. Este acoplamiento de un gradiente de protones con la producción de ATP se llama quimiosmosis, y al final mismo de la cadena de electrones, el oxígeno es el aceptor final de electrones, que se combina con los electrones y protones gastados para formar agua. Esta es la razón precisa por la que debes respirar: la única función esencial del oxígeno en el cuerpo es situarse al final de esta cadena y aceptar electrones, manteniendo toda la cadena de montaje en funcionamiento.

Haciendo cuentas, con honestidad

Entonces, ¿cuánta energía rinde finalmente una sola molécula de glucosa? Los libros de texto más antiguos solían dar una cifra redonda de 36 o 38 ATP, pero la contabilidad honesta y moderna la sitúa en torno a 30 a 32 ATP por glucosa en condiciones aeróbicas, porque parte del gradiente de protones se fuga y trasladar electrones al interior de la mitocondria tiene su propio pequeño coste. De ese total, la glucólisis aporta unos 2, el ciclo de Krebs aporta unos 2, y la etapa de transporte de electrones, el proceso de la fosforilación oxidativa, aporta los restantes 26 a 28. La lección que encierran esos números es contundente. Las dos primeras etapas, pese a todo su drama químico, generan solo una porción mínima de la energía. La abrumadora mayoría la produce el motor giratorio de la membrana interna, y por eso el oxígeno y las mitocondrias importan tanto.

Conviene aclarar una confusión que hace tropezar aquí a muchos estudiantes. La palabra respiración tiene dos significados distintos. La respiración pulmonar es el movimiento muscular del aire que entra y sale de los pulmones, el subir y bajar de tu pecho. La respiración celular es la combustión enzimática de la glucosa en lo más hondo de tus mitocondrias. Las dos están conectadas, ya que la respiración pulmonar aporta el oxígeno que necesita la respiración celular y retira el dióxido de carbono que esta produce, pero no son lo mismo. Cuando un biólogo habla de respiración, suele referirse a este proceso molecular.

Qué ocurre cuando se acaba el oxígeno

Como toda la cadena de transporte de electrones depende del oxígeno como aceptor final, retirar el oxígeno detiene por completo toda la maquinaria aeróbica. El ciclo de Krebs se paraliza, la ATP sintasa deja de girar y la célula pierde el acceso a la mayor parte de su suministro de energía. Sin embargo, la glucólisis, esa antigua vía del citoplasma, puede seguir funcionando y aun así exprimir sus 2 ATP por glucosa, pero solo si la célula es capaz de seguir regenerando una molécula llamada NAD⁺ que la glucólisis necesita como materia prima.

La fermentación es el truco que consigue exactamente esto. Como sus electrones no tienen otro sitio adonde ir, la célula los devuelve al piruvato, liberando el NAD⁺ que la glucólisis necesita imperiosamente para continuar. En tus músculos durante un sprint exigente, cuando tus pulmones no pueden suministrar oxígeno con la rapidez suficiente, esto produce lactato, la acumulación asociada a esa sensación de ardor de la fatiga. En las levaduras, esa misma maniobra de emergencia produce en cambio etanol y dióxido de carbono, que es toda la base química de la elaboración de cerveza y del horneado. Las burbujas del pan y el alcohol de la cerveza son ambos células de levadura ejecutando en silencio la glucólisis sin oxígeno.

Siete premios Nobel detrás de un solo diagrama

El diagrama nítido de la respiración celular que aparece en cualquier libro de biología se asienta sobre casi un siglo de trabajo minucioso y unos siete premios Nobel. La historia va desde los estudios decimonónicos de Louis Pasteur sobre la fermentación, pasando por Krebs y su músculo de paloma en la década de 1930, hasta llegar a la estructura cristalina de resolución atómica de la ATP sintasa obtenida por John Walker en 1994, que por fin permitió a los científicos ver girar el motor molecular. Un capítulo de esa historia es especialmente instructivo sobre cómo funciona realmente la ciencia. En 1961, Peter Mitchell publicó en Nature una propuesta que sostenía que la síntesis de ATP está acoplada a un gradiente de protones a través de una membrana, la idea quimiosmótica descrita más arriba. La mayor parte de la comunidad científica la rechazó durante casi una década, por considerarla extraña y poco intuitiva. Sin embargo, en 1978 las pruebas se habían vuelto tan abrumadoras que se concedió a Mitchell el Premio Nobel de Química como único galardonado, una reivindicación de una idea que antaño había parecido casi herética. La imagen moderna de cómo las células producen energía no nos llegó completa; se fue forjando a fuerza de debate a lo largo de generaciones.

Ideas clave

La respiración celular es la combustión controlada y en tres etapas de la glucosa hasta dióxido de carbono y agua, que rinde alrededor de 30 a 32 ATP por molécula de glucosa; comienza con la glucólisis, que escinde un azúcar de seis carbonos en dos piruvatos en el citoplasma sin necesidad de oxígeno, atraviesa un paso puente que convierte el piruvato en acetil-CoA, el punto de entrada universal del combustible, después recorre el ciclo de Krebs de ocho pasos en la matriz mitocondrial, donde cada vuelta libera dos moléculas de dióxido de carbono y carga los transportadores de electrones NADH y FADH₂, y termina con el transporte de electrones en la membrana mitocondrial interna, donde esos transportadores ceden electrones a lo largo de una cadena de cuatro complejos proteicos que bombean protones para crear un gradiente, y la ATP sintasa aprovecha ese gradiente mediante la quimiosmosis para fabricar la mayor parte del ATP de la célula, con el oxígeno actuando como el indispensable aceptor final de electrones. La parte del león de la energía proviene de esta última etapa oxidativa y no de las dos primeras, razón por la cual respiramos siquiera; cuando falta el oxígeno, la fermentación permite que la glucólisis siga renqueando sola, produciendo lactato en el músculo y etanol en la levadura; y toda la imagen de los libros de texto, a menudo confundida con la mera respiración pulmonar, se ensambló a lo largo de un siglo de trabajo coronado por la hipótesis quimiosmótica de Mitchell, antaño rechazada, y unos siete premios Nobel.