Die chemischen Botenstoffe deines Gehirns: Ein Leitfaden zu Neurotransmittern

In einem stillen pharmakologischen Labor der Universität Lund in Schweden beobachtete um das Jahr 1957 ein Forscher namens Arvid Carlsson Kaninchen. Den Tieren war Reserpin verabreicht worden, ein Wirkstoff, der sie starr und nahezu bewegungslos zurückließ, zusammengesackt an Ort und Stelle. Dann gab Carlsson ihnen eine Verbindung namens L-DOPA, und nach kurzer Zeit regten sich die Kaninchen, hoben den Kopf und begannen, sich wieder zu bewegen. Den meisten Beobachtern mag das wie eine kleine Kuriosität der Tierpharmakologie erschienen sein. Für Carlsson war es ein Beleg für eine radikale Idee: dass ein kleines Molekül namens Dopamin, das man bis dahin als bloße Zwischenstufe in der Körperchemie abgetan hatte, in Wahrheit ein Botenstoff war, mit dem das Gehirn mit sich selbst sprach.

Diese Beobachtung half, die gesamte chemische Landkarte des Gehirns neu zu zeichnen, und Jahrzehnte später brachte sie Carlsson einen Anteil am Nobelpreis für Physiologie oder Medizin des Jahres 2000 ein. Doch sie war nur eine Episode in einer weit längeren Detektivgeschichte, die sich über fast das gesamte zwanzigste Jahrhundert erstreckte und in der Biologen herausarbeiteten, wie Milliarden von Neuronen alles koordinieren, was wir fühlen, erinnern und tun. Die Antwort erwies sich als überraschend geordnet. Statt einer chaotischen chemischen Brühe läuft das Gehirn weitgehend über eine Handvoll klar definierter Signalsysteme. Dieser Artikel führt durch diese Systeme, durch das, was jedes von ihnen leistet, und durch den Weg, auf dem wir sie kennenlernten.

Wie ein Neuron zum nächsten spricht

Ein Neuron ist eine elektrische Zelle, doch die Lücke zwischen einem Neuron und dem nächsten, die Synapse, ist eine chemische Brücke. Wenn ein elektrisches Signal das Ende eines Neurons erreicht, löst es die Freisetzung eines chemischen Botenstoffs namens Neurotransmitter in diese Lücke aus. Das Molekül treibt hinüber, bindet an Rezeptorproteine der empfangenden Zelle und stupst diese Zelle entweder dazu an, ihr eigenes Signal abzufeuern, oder hält sie zurück. Danach muss die Nachricht rasch wieder beseitigt werden, damit die Synapse für den nächsten Impuls bereit ist.

Rezeptoren gibt es in zwei groben Ausführungen, und die Unterscheidung ist wichtig, um das Folgende zu verstehen. Ionotrope Rezeptoren sind selbst Kanäle: Wenn der Neurotransmitter bindet, öffnet sich eine Pore und Ionen strömen hindurch, was eine schnelle und kurze Wirkung im Bereich von Tausendstelsekunden erzeugt. Metabotrope Rezeptoren arbeiten langsamer und indirekter, indem sie eine Kette chemischer Reaktionen im Inneren der empfangenden Zelle auslösen, die deren Verhalten über längere Zeit prägen können. Die meisten Neurotransmitter wirken auf eine Mischung beider Arten, was mit ein Grund dafür ist, dass ein einzelnes Molekül je nachdem, wo im Gehirn es arbeitet und welche Rezeptoren vorhanden sind, so unterschiedliche Wirkungen haben kann.

Der Beweis dafür, dass Synapsen überhaupt chemisch sind, stammt aus einem berühmten Experiment, auf das wir gleich zurückkommen werden. Für den Moment ist der entscheidende Punkt, dass diese chemische Übergabe der grundlegende Vorgang ist, den das Gehirn billionenfach pro Sekunde wiederholt, und dass das gesamte Vokabular dieser Übergabe auf eine kleine Zahl von Molekülen hinausläuft.

Glutamat und GABA, das Gaspedal und die Bremse des Gehirns

Wer den alltäglichen elektrischen Verkehr des Gehirns verstehen will, sollte mit zwei Molekülen beginnen, die den Großteil der schweren Arbeit erledigen. Das erste ist Glutamat, der wichtigste erregende Neurotransmitter des Gehirns. Glutamat ist das Gaspedal: Wenn es an ein empfangendes Neuron bindet, drängt es diese Zelle zum Feuern. Es trägt etwa 80 Prozent der schnellen erregenden Übertragung in Kortex und Hippocampus, den Regionen, die für Wahrnehmung, Denken und Gedächtnis zentral sind. Glutamat wirkt auf ionotrope Rezeptoren, die als AMPA- und NMDA-Rezeptoren bekannt sind und Ionenkanäle direkt öffnen, sowie auf eine Familie metabotroper Rezeptoren mit der Bezeichnung mGluR1 bis mGluR8. Weil Glutamat so reichlich vorhanden und so erregend ist, muss das Gehirn es effizient wieder aufnehmen, und spezialisierte Stützzellen namens Astrozyten tragen Transporter, die es aus dem synaptischen Spalt herausziehen.

Das natürliche Gegenstück ist GABA, kurz für Gamma-Aminobuttersäure, der wichtigste hemmende Neurotransmitter des Gehirns. Wenn Glutamat das Gaspedal ist, dann ist GABA die Bremse: Es beruhigt Neuronen und verhindert, dass die Aktivität in unkontrollierte Erregung davonläuft. GABA wird an etwa 20 Prozent der kortikalen Synapsen eingesetzt, vor allem von spezialisierten hemmenden Neuronen wie den Parvalbumin- und Somatostatin-Interneuronen, die lokale Schaltkreise im Zaum halten. Zwischen den beiden Molekülen besteht eine elegante chemische Beziehung, denn GABA wird direkt aus Glutamat durch ein Enzym namens Glutamatdecarboxylase synthetisiert. Im Grunde nimmt das Gehirn seinen wichtigsten erregenden Botenstoff und wandelt einen Teil davon in seinen wichtigsten hemmenden um. GABA wirkt auf GABA-A-Rezeptoren, die ionotrope Chloridkanäle sind, und auf langsamere metabotrope GABA-B-Rezeptoren.

Zusammen bestimmen diese beiden das grundlegende elektrische Gleichgewicht des Gehirns. Erregung und Hemmung müssen in sorgfältigem Gleichgewicht gehalten werden, und viele Störungen, von Epilepsie bis Angst, lassen sich teilweise daraus verstehen, dass diese Balance in die eine oder andere Richtung kippt.

Die vier Modulatoren, die das ganze Gehirn justieren

Glutamat und GABA übernehmen die schnelle Punkt-zu-Punkt-Signalübertragung, doch vier andere Systeme arbeiten anders. Es sind die modulatorischen Monoamine: Acetylcholin, Dopamin, Serotonin und Noradrenalin. Statt Neuronen einfach an- oder auszuschalten, justieren sie den Gesamtzustand des Gehirns und passen Aufmerksamkeit, Motorik, Belohnung, Stimmung und Erregung an. Sie verhalten sich weniger wie ein Draht, der eine einzelne Nachricht trägt, und mehr wie ein Dimmer oder ein Lautstärkeregler, der auf ganze Regionen zugleich angewendet wird.

Bemerkenswert ist, wie wenige Neuronen daran beteiligt sind. Jedes dieser Systeme entspringt einem kleinen, spezialisierten Zellverband tief im Gehirn, und von diesen winzigen Ursprüngen aus fächern sich ihre Fasern über nahezu den gesamten Kortex auf. Dopamin stammt hauptsächlich aus zwei Mittelhirnregionen, der Substantia nigra und dem ventralen Tegmentum. Serotonin entsteht in den Raphe-Kernen des Hirnstamms. Noradrenalin kommt aus einer Struktur im Pons namens Locus coeruleus. Und das Acetylcholin, das den Kortex erreicht, stammt größtenteils aus einer Region des basalen Vorderhirns namens Nucleus basalis Meynert. Ein paar tausend Zellen in jedem Fall prägen am Ende die Aktivität von Milliarden. Diese Architektur, eine kleine Quelle, die breit sendet, ist genau das, was man entwerfen würde, wenn man wollte, dass eine Handvoll Signale Stimmung und Bereitschaft des gesamten Systems einstellt.

Acetylcholin und der erste Blick in die Chemie des Gehirns

Die Geschichte dieser Systeme beginnt eigentlich mit Acetylcholin, dem ersten jemals identifizierten chemischen Neurotransmitter. Im Jahr 1921 führte ein Pharmakologe namens Otto Loewi in Graz, Österreich, ein Experiment durch, das ihm, wie er behauptete, im Traum gekommen war. Er hielt zwei Froschherzen in getrennten Bädern am Leben, eines davon noch mit seinem Vagusnerv verbunden. Als er diesen Nerv reizte, verlangsamte sich das Herz, und die Flüssigkeit, in der es lag, verlangsamte nach dem Umfüllen nun auch das zweite Herz. Etwas Chemisches war vom Nerv freigesetzt worden. Loewi nannte die unbekannte Substanz Vagusstoff, was später als Acetylcholin identifiziert wurde. Dieses eine Experiment bewies, dass Nerven chemisch kommunizieren und nicht nur elektrisch, und es legte das Fundament für alles, was folgte.

Im Gehirn betreibt Acetylcholin zwei große zentrale Systeme. Eines verläuft vom Nucleus basalis Meynert zum Kortex und ist zentral für die Aufmerksamkeit. Das andere, ein pontomesencephales System, verläuft zum Thalamus und zum Kortex und ist mit Wachheit und dem Traumzustand des REM-Schlafs verbunden. Außerhalb des Gehirns leistet Acetylcholin ausgesprochen körperliche Arbeit: Es ist das Molekül, mit dem Nerven an der neuromuskulären Endplatte die Muskeln befehligen, und es trägt Signale durch die autonomen Ganglien, die die inneren Organe des Körpers steuern. Derselbe Botenstoff, der dir hilft, dich zu konzentrieren, sagt auch deinem Bizeps, dass er sich zusammenziehen soll.

Dopamin, Serotonin und Noradrenalin, die großen Rundfunksender

Das führt uns zurück zu Carlssons Kaninchen. Jahrelang war Dopamin als nichts weiter behandelt worden als ein chemisches Zwischenprodukt, eine Zwischenstation auf dem Weg zur Herstellung anderer Moleküle. Carlssons Demonstration in den späten 1950er Jahren, dass die durch Reserpin ausgelöste Starre durch die Dopaminvorstufe L-DOPA umgekehrt werden konnte, etablierte Dopamin als eigenständigen Neurotransmitter. Der medizinische Nutzen stellte sich rasch ein. Als die Forscher erkannten, dass die Starre seiner Kaninchen den Symptomen der Parkinson-Krankheit ähnelte, verbanden sie die Punkte, und 1961 übersetzten Birkmayer und Hornykiewicz diese Einsicht in die L-DOPA-Therapie für Parkinson-Patienten, eine Behandlung, die bis heute angewendet wird. Die Projektionen von Dopamin aus der Substantia nigra und dem ventralen Tegmentum steuern sowohl die Feinmotorik als auch die Belohnungssignale des Gehirns, weshalb seine Störung bei so unterschiedlichen Zuständen wie der Parkinson-Krankheit und der Sucht zum Vorschein kommt.

Die anderen beiden Rundfunksender werfen ihre Netze noch weiter aus. Serotonin entspringt den Raphe-Kernen des Hirnstamms und projiziert fast überallhin: Kortex, limbisches System, Thalamus, Hypothalamus und hinab bis ins Rückenmark. Es wird mit Stimmung und einem breiten Spektrum regulatorischer Funktionen in Verbindung gebracht, was mit erklärt, warum Wirkstoffe, die auf Serotonin einwirken, für die Behandlung von Depressionen zentral sind. Noradrenalin kommt aus dem Locus coeruleus, einer Struktur, die nur etwa 1.500 Neuronen pro Seite enthält, und doch ist dieser winzige Kern die wichtigste noradrenerge Quelle des Gehirns und projiziert über den gesamten kortikalen Mantel, wo es Wachheit und Aufmerksamkeit steuert. Die Sparsamkeit des Aufbaus ist verblüffend: Ein Verband, den man in einem Reiskorn verlieren könnte, stellt die Wachheit des gesamten Vorderhirns ein.

Achtzig Jahre, um die Chemie zu kartieren

Es lohnt sich, kurz innezuhalten und zu bedenken, wie lange dieses Bild brauchte, um sich zusammenzufügen, denn es ist eine Erinnerung daran, dass selbst unser grundlegendstes Verständnis des Gehirns jung und hart erkämpft ist. Die Chemie fügte sich über rund acht Jahrzehnte zusammen. Loewi bewies 1921 die chemische Übertragung. Im Jahr 1952 quantifizierte der Physiologe Bernard Katz, wie Neurotransmitter tatsächlich freigesetzt werden, und zeigte, dass sie in einzelnen Paketen herauskommen statt in einem gleichmäßigen Strom. Carlsson rettete Dopamin in den späten 1950er Jahren aus der Bedeutungslosigkeit, und Birkmayer und Hornykiewicz machten diese Erkenntnis bis 1961 zu einer echten Therapie. Der Bogen erreichte im Jahr 2000 einen symbolischen Abschluss, als Carlsson sich den Nobelpreis mit Paul Greengard und Eric Kandel teilte, für Arbeiten, die erhellten, wie diese chemischen Signale Bewegung, Belohnung und die zelluläre Grundlage des Gedächtnisses selbst tragen.

Ein paar Zahlen halten den Maßstab dieser Systeme fest und sind es wert, im Kopf behalten zu werden. Glutamat arbeitet an etwa 80 Prozent der kortikalen Synapsen und GABA an etwa 20 Prozent. Der Locus coeruleus beherbergt rund 1.500 noradrenerge Neuronen pro Seite, während die Substantia nigra bei der Geburt in der Größenordnung von 400.000 Dopamin-Neuronen pro Seite enthält. Und eine Zahl pflegt die Menschen zu überraschen: Obwohl Serotonin als Gehirnchemikalie bekannt ist, finden sich tatsächlich rund 90 Prozent des Serotonins im Körper im Darm, wo es bei der Regulierung der Verdauung hilft. Die Signalmoleküle des Gehirns bleiben, wie sich herausstellt, nur selten auf das Gehirn beschränkt.

Die wichtigsten Erkenntnisse

Das Gehirn läuft nicht über Chaos, sondern über eine Handvoll klar definierter chemischer Systeme, und wer sie versteht, erhält eine brauchbare Landkarte davon, wie Neuronen alles koordinieren, was du tust. Zwei Arbeitstiere beherrschen die schnelle Signalübertragung, mit Glutamat als dem wichtigsten erregenden Botenstoff, der etwa 80 Prozent der kortikalen Erregung über AMPA-, NMDA- und metabotrope Rezeptoren trägt, und GABA, das durch Glutamatdecarboxylase aus Glutamat synthetisiert wird und an etwa 20 Prozent der Synapsen die Hemmung liefert, welche die Aktivität im Gleichgewicht hält. Darüber liegen vier modulatorische Monoamine, die von winzigen Kernen tief im Gehirn über den gesamten Kortex senden: Acetylcholin, der erste durch Otto Loewis Froschherz-Experiment von 1921 identifizierte Botenstoff, der Aufmerksamkeit und Muskelsteuerung lenkt; Dopamin, von Arvid Carlsson in den späten 1950er Jahren als echter Botenstoff etabliert und zentral für Bewegung und Belohnung, dessen Entdeckung 1961 zur L-DOPA-Therapie für die Parkinson-Krankheit führte; Serotonin, das aus den Raphe-Kernen aufsteigt, um Stimmung und Regulierung zu formen, obwohl es meist im Darm ansässig ist; und Noradrenalin, das von den rund 1.500 Neuronen des Locus coeruleus gesendet wird, um die Wachheit einzustellen. Geduldig aufgebaut zwischen Loewis Experiment von 1921 und dem im Jahr 2000 von Carlsson, Greengard und Kandel geteilten Nobelpreis, bleibt dieses Sechs-System-Gerüst die Grundlage dafür, zu verstehen, wie das Gehirn arbeitet und wie die Medikamente, die seine Störungen behandeln, ihre Aufgabe erfüllen.