Wenn die DNA fehlläuft: Die Wissenschaft der Mutationen

Im Jahr 1949 hielt ein junger Chemiker am Caltech namens Linus Pauling die Druckfahnen einer kaum vier Seiten langen Arbeit in den Händen. Sie trug den unscheinbaren Titel „Sichelzellanämie, eine molekulare Krankheit", doch diese Formulierung sollte das nächste halbe Jahrhundert der Medizin neu ordnen. Zum ersten Mal ließ sich eine menschliche Erkrankung weder auf ein vages Ungleichgewicht der Körpersäfte noch auf eine Mikrobe zurückführen, sondern auf ein einziges fehlerhaftes Molekül. Pauling und seine Kollegen hatten gezeigt, dass sich das Hämoglobin von Menschen mit Sichelzellanämie in einem elektrischen Feld anders verhielt als das Hämoglobin gesunder Menschen. Der Unterschied war winzig, aber er war real, messbar und physisch. Irgendwo in der Chemie eines einzigen Proteins lag die ganze Geschichte der Krankheit.

Was Pauling noch nicht erkennen konnte, war die Ursache dieses chemischen Unterschieds, denn die Struktur der DNA wurde erst 1953 aufgeklärt und der genetische Code erst in den 1960er Jahren entschlüsselt. Doch die Spur, die er gelegt hatte, führte schließlich zu einem einzigen Buchstaben. Von den rund drei Milliarden Buchstaben, aus denen ein menschliches Genom besteht, lief der Unterschied zwischen Gesundheit und einem Leben voller schmerzhafter Krisen auf einen einzigen hinaus. Um zu verstehen, wie das möglich ist, müssen wir betrachten, was eine Mutation eigentlich ist, wie Mutationen in unterschiedlichen Größenordnungen auftreten und warum einige der schädlichsten von ihnen sich hartnäckig weigern, zu verschwinden.

Was wir meinen, wenn wir von Mutation sprechen

Eine Mutation ist jede Veränderung der DNA-Sequenz, die bei der Zellteilung vererbt wird. Bei dieser Definition lohnt es sich innezuhalten, denn sie enthält zwei Gedanken, die man leicht übersieht. Der erste ist, dass eine Mutation eine Veränderung der Sequenz selbst ist, der tatsächlichen Reihenfolge der chemischen Buchstaben, und nicht einfach eine Beschädigung des Moleküls oder eine vorübergehende Fehllesung. Der zweite ist, dass sie weitergegeben werden muss, wenn die Zelle sich kopiert. Ein Kratzer in der DNA, den die Zelle vor der Teilung repariert, hinterlässt keine bleibende Spur und ist im strengen Sinne keine Mutation. Eine Veränderung, die in die Tochterzellen übergeht, wird für immer Teil dieser Zelllinie.

Mutationen treten in vielerlei Formen auf. Eine Mutation kann eine einzelne Base sein, die durch eine andere ersetzt wird, eine fehlende oder zusätzliche Base oder ein ganzes Stück Chromosom, das herausgegriffen und an eine andere Stelle verschoben wird. Die Größe der Veränderung reicht von einem einzigen chemischen Buchstaben bis zu ganzen Abschnitten eines Chromosoms. Doch die wichtigste Tatsache über Mutationen ist zugleich die widersinnigste: Die meisten von ihnen rufen überhaupt nichts Sichtbares hervor. Das Genom ist groß, ein Großteil davon codiert kein Protein, und der genetische Code selbst besitzt eine eingebaute Redundanz. Sehr viele Veränderungen landen an Stellen, an denen sie keinen Unterschied machen, oder werden stillschweigend korrigiert oder einfach toleriert. Eine Mutation ist keine seltene Katastrophe. Sie ist ein ständiges Hintergrundsummen, und Krankheit entsteht nur dann, wenn eine Veränderung genau an der falschen Stelle landet.

Die Chromosomen einer Zelle in einer einzigen Aufnahme lesen

Bevor wir Mutationen bis auf die Ebene einzelner Buchstaben verfolgen, hilft es, ganz herauszuzoomen, auf jene Größenordnung, in der ein Arzt im Jahr 1959 tatsächlich etwas falsch laufen sehen konnte. Das Werkzeug dafür ist der Karyotyp, eine Fotografie aller Chromosomen einer einzelnen Zelle, angeordnet und nach Größe sortiert. Ein menschlicher Karyotyp zeigt 22 nummerierte Paare von Autosomen plus die beiden Geschlechtschromosomen, insgesamt 46 Chromosomen. Die Technik wurde 1956 perfektioniert, nachdem Forscher gelernt hatten, Zellen mitten in der Teilung einzufangen, wenn die Chromosomen verdichtet und voneinander unterscheidbar sind, und sie sauber für die Kamera auszubreiten.

Der Karyotyp bleibt der diagnostische Standardtest für Chromosomenstörungen, jene Art von Mutation, die auf der größten Skala sichtbar ist. Eine einzelne vertauschte Base lässt sich unter dem Mikroskop ebenso wenig erkennen, wie man einen einzigen falsch gedruckten Buchstaben in einer ganzen Bibliothek von der anderen Straßenseite aus entdecken könnte. Aber man kann durchaus sehen, dass ein Chromosom fehlt, zerbrochen oder in dreifacher Ausführung vorhanden ist. Der Karyotyp macht die größte Klasse von Mutationen mit bloßem Auge diagnostizierbar, und er liefert eine nützliche Denkweise für das gesamte Thema: Mutationen ordnen sich nach Größenordnung.

Die drei Größenordnungen, auf denen sich die DNA verändern kann

Auf der kleinsten Skala stehen Punktmutationen, bei denen eine Base durch eine andere ersetzt wird, ein einzelner Buchstabe im Text verändert. Eine Stufe darüber liegen Rasterschub-Mutationen, die Basen in einer Anzahl einfügen oder entfernen, die kein Vielfaches von drei ist. Dieses Detail ist von enormer Bedeutung, denn die Zelle liest die DNA in Dreibuchstabenwörtern, die Codons genannt werden und von denen jedes eine Aminosäure festlegt. Fügt man einen oder zwei Buchstaben hinzu oder entfernt sie, so wird jedes Codon hinter dieser Stelle zu falschen Wörtern neu gruppiert. Das Leseraster verschiebt sich, und von der Mutation an wird das Protein zu Kauderwelsch. Es ist der Unterschied zwischen „der große rote Hund" und, nachdem ein Buchstabe gelöscht wurde, „erg roße rote Hund". Alles nach dem Schnitt wird zu Unsinn.

Auf der größten Skala stehen Chromosomenmutationen, die die Struktur oder die Anzahl ganzer Chromosomen verändern. Dies sind die Veränderungen, die ein Karyotyp aufdecken kann: ein ganzes Chromosom verdoppelt, ein Stück gelöscht, ein Abschnitt umgekehrt oder auf ein anderes Chromosom verschoben. Die drei Größenordnungen (Punkt, Rasterschub und Chromosom) geben uns einen klaren Rahmen. Fast jede benannte genetische Störung ist im Grunde ein Beispiel für eine von ihnen, und der Rest dieses Artikels führt durch die klassischen Fälle, denen Biologiestudierende immer wieder begegnen.

Wenn ein Buchstabe genügt: Punktmutationen und die Sichelzelle

Eine Punktmutation, der Austausch einer einzigen Base, kann eines von drei Dingen bewirken, und die Redundanz des genetischen Codes erklärt alle drei. Da mehrere Codons dieselbe Aminosäure festlegen können, verwandelt ein Basentausch das Codon manchmal in ein Synonym, das genau dieselbe Aminosäure und dasselbe Protein hervorbringt. Das ist eine stille Mutation, und sie bewirkt nichts. Ein anderes Mal verändert der Austausch das Codon in eines, das eine andere Aminosäure festlegt, und verändert so einen einzelnen Baustein des Proteins. Das ist eine Missense-Mutation. Und manchmal verwandelt der Austausch ein Aminosäure-Codon in ein Stoppsignal und bricht das Protein vorzeitig ab. Das ist eine Nonsense-Mutation, und sie bringt meist ein verkürztes, funktionsuntüchtiges Protein hervor.

Die Sichelzellanämie, die Krankheit, die Pauling auf diesen Weg führte, ist die Lehrbuch-Missense-Mutation. Das Sichelzell-Allel ist eine einzelne Basenveränderung, ein A, das durch ein T ersetzt wird, im sechsten Codon des Beta-Globin-Gens. Diese eine Veränderung ersetzt die Aminosäure Glutaminsäure durch Valin an einer Position im Hämoglobinprotein. Glutaminsäure trägt eine Ladung und mag Wasser; Valin ist hydrophob und meidet es. Dieser Wechsel von einem wasserliebenden zu einem wasserscheuen Rest genügt, um Hämoglobinmoleküle aneinanderhaften und zu langen Fasern polymerisieren zu lassen, wenn der Sauerstoff knapp wird, wie es in den kleinen Gefäßen des Körpers geschieht. Die Fasern versteifen und verzerren die roten Blutkörperchen zu der starren, sichelförmigen Gestalt, die der Krankheit ihren Namen gibt. Diese verformten Zellen verklemmen sich in den Kapillaren und zerfallen frühzeitig, wodurch die Schmerzkrisen und die Anämie der Erkrankung entstehen. Ein Buchstabe, eine Aminosäure, eine Krankheit, die gesamte ursächliche Kette, die von einer einzigen chemischen Substitution bis hinauf zum gelebten Erleben eines Patienten reicht.

Wenn ganze Chromosomen aus der Bahn geraten

Nicht jede Störung verbirgt sich auf der Ebene einzelner Buchstaben. Das Down-Syndrom wird durch eine Trisomie 21 verursacht, das Vorhandensein von drei Kopien des Chromosoms 21 statt der üblichen zwei. Mit keinem einzelnen Gen ist etwas falsch; vielmehr sind die Gene eines ganzen Chromosoms in anderthalbfacher Normaldosis vorhanden, und dieser Überschuss stört die Entwicklung auf bis heute nicht vollständig kartierte Weise. Das Down-Syndrom nimmt einen besonderen Platz in der Geschichte ein, da es die erste menschliche Erkrankung war, die je auf eine bestimmte chromosomale Ursache festgelegt wurde, identifiziert von Jérôme Lejeune und Kollegen 1959 in Paris, nur drei Jahre nachdem die Karyotyp-Technik ausgereift war. Es war gewissermaßen das chromosomale Gegenstück zu Paulings molekularer Krankheit: der Beweis, dass man für eine menschliche Störung auf eine genaue, sichtbare Ursache zeigen konnte.

Andere Störungen liegen auf mittleren Größenordnungen und zeigen die Genetik von ihrer seltsamsten Seite. Die Huntington-Krankheit wird durch eine Trinukleotid-Repeat-Expansion verursacht, bei der die Dreibuchstabensequenz CAG zu oft hintereinander innerhalb des HTT-Gens auf Chromosom 4 wiederholt wird. Normale Allele tragen zwischen 6 und 35 dieser Wiederholungen; betroffene Allele tragen 36 oder mehr. Die Krankheit ist autosomal-dominant, eine einzige fehlerhafte Kopie reicht also aus, um sie zu verursachen, und ihre Symptome beginnen typischerweise im Erwachsenenalter um das 40. Lebensjahr, nachdem eine Person womöglich bereits Kinder bekommen hat. Noch seltsamer ist, dass die Wiederholung dazu neigt, länger zu werden, wenn sie von einer Generation an die nächste weitergegeben wird, wodurch die Krankheit in aufeinanderfolgenden Generationen derselben Familie früher und schwerer auftreten kann. Die Mukoviszidose ist dagegen autosomal-rezessiv und erfordert zwei fehlerhafte Kopien. Sie entsteht durch Mutationen im CFTR-Gen auf Chromosom 7, das einen Kanal codiert, der Chloridionen über Zellmembranen bewegt. Das weltweit häufigste krankheitsverursachende Allel, Delta-F508 genannt, ist eine Drei-Basen-Deletion, die eine einzige Aminosäure entfernt, das Phenylalanin an Position 508, aus dem Protein. Da drei Basen entfernt werden, bleibt das Leseraster erhalten, doch der entstehende Kanal faltet sich falsch und erreicht nie die Zelloberfläche, sodass das Salz- und Wassergleichgewicht in der Lunge und anderen Organen versagt.

Der ständige Angriff und die Maschinerie, die sich zur Wehr setzt

Könnten sich Mutationen ungehindert anhäufen, würde kein Genom auch nur ein einziges Leben lang unversehrt bleiben. Die DNA wird unablässig geschädigt, durch ultraviolettes Licht der Sonne, durch ionisierende Strahlung, durch die reaktiven Nebenprodukte des zelleigenen Stoffwechsels und durch chemische Mutagene in der Umwelt. Gegen diesen unerbittlichen Angriff unterhält die Zelle eine eigens dafür bestimmte Verteidigung, vier wichtige Reparatursysteme, die das Genom patrouillieren und den größten Teil des Schadens beheben, bevor die nächste Replikationsrunde ihn festschreiben kann. Es gibt die Nukleotidexzisionsreparatur, die Basenexzisionsreparatur, die Fehlpaarungsreparatur und die Reparatur von Doppelstrangbrüchen, jede spezialisiert auf eine andere Art von Schaden. Dass man im Sonnenlicht sitzen, Sauerstoff atmen und dennoch ein im Wesentlichen unversehrtes Genom an seine Kinder weitergeben kann, ist ein Zeugnis dafür, wie gut diese Maschinerie arbeitet. Krankheitsverursachende Mutationen sind im wahrsten Sinne die seltenen Fehler, die einem außerordentlich kompetenten Qualitätskontrollsystem entwischen.

Das wirft ein letztes Rätsel auf. Wenn die meisten schädlichen Mutationen abgefangen werden und diejenigen, die entkommen, ihre Träger weniger gesund und weniger fortpflanzungsfähig machen, warum bleiben krankheitsverursachende Allele dann überhaupt bestehen? Die natürliche Selektion sollte sie über die Generationen hinweg zermahlen. In einem berühmten Fall lautet die Antwort, dass genau dasselbe Allel unter den richtigen Umständen ein Vorteil ist. Das Sichelzell-Allel erreicht in Regionen, die historisch von der Falciparum-Malaria geplagt wurden, Häufigkeiten von 10 bis 40 Prozent, weit höher, als zufällige Mutation sie aufrechterhalten könnte. Der Grund ist der Heterozygotenvorteil: Menschen, die ein normales und ein Sichelzell-Allel tragen, sind erheblich resistent gegen schwere Malaria, während diejenigen mit zwei normalen Allelen für den Parasiten anfällig sind und diejenigen mit zwei Sichelzell-Allelen an einer vollen Sichelzellanämie leiden. Der Träger, der dazwischen gefangen ist, ist in einer Malaria-Umgebung der Fitteste der drei, und so bewahrt die Selektion das Allel, statt es zu beseitigen. Dies ist das klassische Lehrbuchbeispiel der balancierenden Selektion, der Fall, in dem ein scheinbar schädliches Gen gerade deshalb überlebt, weil es in einer bestimmten Welt zugleich schützt.

Die wichtigsten Erkenntnisse

Eine Mutation ist jede vererbbare Veränderung der DNA-Sequenz, und trotz ihres furchteinflößenden Rufes rufen die meisten Mutationen überhaupt nichts Sichtbares hervor, weil das Genom groß ist, ein Großteil davon nichtcodierend und der genetische Code redundant. Mutationen ordnen sich nach Größenordnung in Punktmutationen (eine einzelne ausgetauschte Base, mit stillen, Missense- und Nonsense-Folgen je nachdem, wie die Veränderung mit dem Code zusammenwirkt), Rasterschub-Mutationen (Einfügungen oder Löschungen, die kein Vielfaches von drei sind und so jedes nachfolgende Codon durcheinanderbringen) und Chromosomenmutationen (Veränderungen der Struktur oder Anzahl ganzer Chromosomen, jene Art, die ein Karyotyp aufdecken kann). Bestimmte benannte Allele bringen bestimmte benannte Störungen hervor: Sichelzellanämie aus einer einzelnen Missense-Veränderung im Beta-Globin, die Valin gegen Glutaminsäure austauscht, das Down-Syndrom aus der Trisomie 21, die Huntington-Krankheit aus einer CAG-Repeat-Expansion im HTT, die sich über die Generationen verlängert, und die Mukoviszidose aus der Drei-Basen-Deletion Delta-F508 im CFTR. Vier Reparatursysteme fangen den größten Teil der DNA-Schäden ab, bevor er dauerhaft wird, und wo schädliche Allele dennoch bestehen bleiben, kann die balancierende Selektion es erklären: Die Resistenz des Sichelzellträgers gegen Malaria ist der Grund, warum eines der am meisten untersuchten krankheitsverursachenden Allele der Medizin nie verschwunden ist.