Was die Parkinson-Krankheit im Gehirn anrichtet

In Shoreditch, London, setzte sich im Frühjahr 1817 ein Wundarzt und Apotheker namens James Parkinson an seinen Schreibtisch am Hoxton Square 1 und verfasste ein Manuskript, das sechsundsechzig Seiten umfassen sollte. Er nannte es An Essay on the Shaking Palsy. Es stützte sich auf nur sechs Fälle, drei davon seine eigenen Patienten und drei davon Männer, die er einfach auf den Straßen seines Viertels beobachtet hatte, wobei er bemerkte, wie sie in Ruhe zitterten, sich beim Gehen nach vorne neigten und gegen den eigenen Willen zu hasten schienen. Aus diesen wenigen Beobachtungen setzte er das erste in sich stimmige klinische Bild einer Krankheit zusammen, die die Menschen mit Sicherheit seit Jahrtausenden heimgesucht hatte, der aber nie ein Name gegeben worden war.

Ein halbes Jahrhundert später las der große französische Neurologe Jean-Martin Charcot, der am Pariser Krankenhaus Salpêtrière arbeitete, Parkinsons Essay, verfeinerte die Beschreibung und gab der Störung den Namen, den wir bis heute verwenden. Was keiner der beiden Männer wissen konnte, ist, dass alles, was sie beobachteten, der Tremor, die Langsamkeit, die gebeugte Haltung, auf das langsame Absterben einer Zellgruppe im Mittelhirn zurückging, die so klein ist, dass man sie mit einer Fingerkuppe bedecken könnte. Dieser Artikel verfolgt die Spur von jenem Schreibtisch des Jahres 1817 bis zu der molekularen Maschinerie, die wir heute verstehen, und erklärt sowohl, was wir behandeln können, als auch, was wir noch immer nicht behandeln können.

Sechs Patienten eines Chirurgen und die Geburt einer Diagnose

Parkinson nannte das Leiden paralysis agitans, die Schüttellähmung, und der lateinische Name traf einen echten Widerspruch. Seine Patienten waren nicht im gewöhnlichen Sinne gelähmt, denn ihre Muskeln funktionierten noch, und doch war ihnen die flüssige, automatische Kontrolle geraubt, von der gesunde Bewegung abhängt. Er erkannte drei Merkmale, die bis heute zentral für die Diagnose sind. Da war ein Tremor, der auftrat, wenn die Hand in Ruhe war, und sich beruhigte, sobald der Patient nach etwas griff. Da war ein eigentümliches Gangbild, festinierend, was hastend bedeutet, bei dem der Körper seinem eigenen nach vorne geneigten Schwerpunkt in kurzen, sich beschleunigenden Schritten nachzujagen schien. Und da war die gebeugte Haltung, der Rumpf nach vorne gebeugt, als stemme er sich unablässig gegen einen Wind.

Als Charcot sich in den 1870er-Jahren an der Salpêtrière mit der Störung befasste, fügte er ein viertes Element hinzu, das Parkinson zu wenig gewichtet hatte, die Rigidität der Gliedmaßen, eine Steifheit, die ein Arzt unmittelbar spüren kann, wenn er den Arm eines Patienten beugt. Charcot bestand zudem großzügig darauf, dass die Krankheit nach dem unbekannten Londoner Chirurgen benannt werde, der sie zuerst beschrieben hatte, und nicht nach ihm selbst. Die Bezeichnung Parkinson-Krankheit stammt aus dieser Zeit.

Die klinische Tetrade und die Jahre, die ihr vorausgehen

Moderne diagnostische Kriterien ordnen das motorische Bild um vier Zeichen, und es hilft zu verstehen, welches das größte Gewicht trägt. Das Kardinalmerkmal ist die Bradykinese, eine Langsamkeit beim Einleiten und Ausführen von Bewegungen, und ohne sie wird keine Diagnose einer Parkinson-Krankheit gestellt. Neben der Bradykinese sucht der Kliniker nach mindestens einem von drei Begleitern. Der erste ist der Ruhetremor, klassischerweise eine Schwingung von vier bis sechs Hertz, die als Pillendrehen beschrieben wird, weil Daumen und Zeigefinger sich bewegen, als rollten sie eine kleine Pille, und der charakteristischerweise bei willkürlicher Aktion verschwindet. Der zweite ist die Rigidität, oft als gleichmäßiger bleirohrartiger Widerstand zu spüren, manchmal in eine ratschende Zahnrad-Qualität aufgebrochen, wenn sich ein Tremor über die Steifheit legt. Der dritte ist die posturale Instabilität, der Verlust der Reflexe, die uns aufrecht halten, die meist spät hinzutritt und die Gefahr von Stürzen mit sich bringt.

Bemerkenswert und klinisch bedeutsam ist, dass sich die Krankheit gewöhnlich lange vor dem Auftreten dieser motorischen Zeichen leise ankündigt. Viele Patienten erinnern sich im Rückblick an eine Reihe scheinbar zusammenhangloser Beschwerden, die dem Tremor um Jahre vorausgingen. Ein Verlust des Geruchssinns, Hyposmie genannt, ist häufig. Ebenso eine Schlafstörung, bei der der Körper Träume auslebt, statt still zu liegen, bekannt als REM-Schlaf-Verhaltensstörung. Auch chronische Verstopfung und Depression gehören in diese prodromale Phase. Diese nicht-motorischen Symptome sind nicht nebensächlich, und wie wir sehen werden, könnten sie die frühesten sichtbaren Spuren davon sein, wo die Krankheit tatsächlich beginnt.

Der kleine Kern, der verschwindet

Im Zentrum der ganzen Geschichte steht eine Struktur im Mittelhirn namens Substantia nigra pars compacta, benannt nach ihrem dunklen Aussehen, da ihre Neuronen pigmentiert sind. Dieser Kern ist klein, doch seine Neuronen sind in zweierlei Hinsicht besonders. Sie stellen den Neurotransmitter Dopamin her, und sie senden ihre langen Fasern hinauf in eine Vorderhirnregion namens dorsales Striatum und bilden dabei einen Schaltkreis, der als nigrostriatale Bahn bekannt ist. Über diese Bahn lenkt die Substantia nigra die Basalganglien, die Maschinerie des Gehirns für die Handlungsauswahl, hin zum Einleiten und Aufrechterhalten von Bewegung, und nimmt man sie weg, bleibt die Maschinerie der willkürlichen Handlung ohne ihr Gaspedal.

Bei der Parkinson-Krankheit sterben diese dopaminergen Neuronen langsam und fortschreitend ab. Eine der folgenreichsten Tatsachen über die Störung stammt aus einer minutiösen quantitativen Autopsiestudie von Bernheimer und Hornykiewicz, die 1973 veröffentlicht wurde. Sie fanden heraus, dass die motorischen Symptome erst auftreten, nachdem bereits rund sechzig Prozent dieser Neuronen verloren gegangen sind, und dass der Dopamingehalt des Striatums sogar noch weiter gesunken ist. Die überlebenden Zellen gleichen den Mangel lange aus, indem sie härter arbeiten, um das Defizit zu decken, und bis Tremor und Langsamkeit deutlich werden, schreitet die Krankheit bereits seit Jahren still voran. Der klinische Beginn ist nicht der Anfang der Erkrankung, sondern nur der Moment, in dem die Reserve des Gehirns endgültig aufgebraucht ist.

Lewy-Körperchen und das Protein, das sich fehlfaltet

Untersucht man die überlebenden Neuronen eines Parkinson-Gehirns unter dem Mikroskop, findet man in ihnen eine verräterische Anomalie. 1912 beschrieb ein Neuropathologe namens Friedrich Lewy, der in Alois Alzheimers Labor in München arbeitete, runde, dichte, eosinophile Einschlusskörperchen, die im Zytoplasma betroffener Neuronen saßen. Diese wurden später Lewy-Körperchen genannt, und sie bleiben die histopathologische Signatur der Krankheit, das Merkmal, nach dem ein Pathologe sucht, um die Diagnose nach dem Tod zu bestätigen.

Den größten Teil des zwanzigsten Jahrhunderts blieb es ein Rätsel, woraus diese Einschlüsse bestanden, und die Antwort kam 1997 in einer bemerkenswerten Konvergenz. Polymeropoulos und Kollegen brachten in Science Mutationen in einem Gen namens SNCA, das ein Protein namens Alpha-Synuclein kodiert, mit seltenen vererbten Formen von Parkinson in Verbindung. Im selben Jahr zeigten Spillantini, Goedert und ihre Mitarbeiter in Nature, dass Alpha-Synuclein tatsächlich das wichtigste Protein war, das in den Lewy-Körperchen zusammengeklumpt vorlag. Die Genetik und die Pathologie wiesen auf dasselbe Molekül. Alpha-Synuclein ist normalerweise ein lösliches Protein, das sich an den Spitzen der Neuronen findet, wo es vermutlich die Freisetzung von Neurotransmittern mitreguliert. Bei der Parkinson-Krankheit faltet es sich fehl, verliert seine normale Form und aggregiert zu den unlöslichen Verklumpungen, die die Krankheit kennzeichnen.

Von einem fehlgefalteten Protein zu einer zitternden Hand

Diese Fäden fügen sich zu einer Kaskade zusammen, einer funktionierenden Abfolge, die den molekularen Defekt mit dem sichtbaren Symptom verbindet. Sie beginnt mit der Fehlfaltung von Alpha-Synuclein. Das fehlgefaltete Protein aggregiert und sammelt sich zu Lewy-Körperchen an. Die Neuronen der Substantia nigra pars compacta erkranken und sterben. Während sie absterben, bricht die Dopaminversorgung des dorsalen Striatums zusammen. Und sobald rund sechzig Prozent dieser Neuronen verschwunden sind, überschreitet das striatale Dopamindefizit die Schwelle, jenseits derer die Basalganglien nicht mehr zur Handlung hin gelenkt werden können, und die motorischen Symptome treten auf. Jeder Schritt beruht auf benannter, veröffentlichter Evidenz, und genau diese Kaskade ist es, die die krankheitsmodifizierenden Therapien, die jetzt in der Entwicklung sind, zu unterbrechen versuchen, idealerweise nahe der Spitze, bevor die Neuronen verloren sind.

Es ist ehrlich zu sagen, dass die Kaskade eher ein Arbeitsbild als eine gesicherte Gewissheit ist. Wie genau fehlgefaltetes Alpha-Synuclein Neuronen tötet und ob die sichtbaren Lewy-Körperchen die Urheber des Schadens oder lediglich eine Begräbnisstätte für etwas Toxischeres sind, bleibt ernsthaft umstritten. Was nicht in Zweifel steht, ist der Endpunkt, der Verlust des nigrostriatalen Dopamins, und dieser Endpunkt ist es, auf den jede wirksame Behandlung bisher abgezielt hat.

L-DOPA, das Medikament, das alles veränderte

Lange Zeit gab es nichts anzubieten außer Linderung, und dann verwandelten innerhalb eines einzigen Jahrzehnts drei Laboratorien Parkinson von einer unbehandelbaren in eine beherrschbare Krankheit. 1957 zeigte Arvid Carlsson in Lund, dass ein Molekül namens L-DOPA, die natürliche Vorstufe, aus der der Körper Dopamin aufbaut, die Bewegungslosigkeit umkehren konnte, die er bei Kaninchen mit dem Wirkstoff Reserpin ausgelöst hatte, eine Arbeit, die zu seinem Nobelpreis im Jahr 2000 beitrug. Die entscheidende Eigenschaft von L-DOPA ist, dass es anders als Dopamin selbst die Blut-Hirn-Schranke überwindet, sodass es als Tablette gegeben und dann im Gehirn in Dopamin umgewandelt werden kann. 1960 untersuchte Oleh Hornykiewicz in Wien die Gehirne von Menschen, die an der Parkinson-Krankheit gestorben waren, und fand ihr striatales Dopamin auffallend erschöpft, womit er die Tierpharmakologie mit der menschlichen Störung verband. Dann veröffentlichte George Cotzias 1967 in Brookhaven ein praktikables Schema von hochdosiertem oralem L-DOPA, das bei Patienten tatsächlich wirkte, jene Arbeit, die eine Laborerkenntnis in eine klinische Revolution verwandelte. Mehr als ein halbes Jahrhundert später bleibt L-DOPA die einzelne wirksamste Behandlung der motorischen Symptome der Krankheit.

Elektroden im Nucleus subthalamicus

L-DOPA war nicht das Ende der Geschichte, denn das Gehirn lässt sich auch direkt ansprechen. 1987 bemerkte ein Neurochirurg in Grenoble namens Alim-Louis Benabid während einer stereotaktischen Operation, dass die hochfrequente elektrische Stimulation des Thalamus den Tremor des Patienten stoppte, und zwar ohne dass er Gewebe zerstören musste, was der ältere und gröbere Ansatz gewesen war. Gemeinsam mit seinem Kollegen Pierre Pollak entwickelte Benabid diese Beobachtung zu einer dauerhaften Therapie, bei der dünne Elektroden fest implantiert und an ein schrittmacherähnliches Gerät angeschlossen werden, eine Technik, die heute tiefe Hirnstimulation genannt wird. Im Laufe der 1990er-Jahre wurde der Nucleus subthalamicus, eine kleine Struktur tief in den Basalganglien, zum Standardziel, besonders bei Patienten mit fortgeschrittener Krankheit, deren Ansprechen auf L-DOPA zu schwanken begonnen hatte. Benabid erhielt 2014 für diese Arbeit den Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award.

Das Missverständnis, das am meisten zählt

Hier liegt der Punkt, der am häufigsten missverstanden wird. L-DOPA stoppt die Krankheit nicht. Es ist eine Transmitter-Ersatztherapie, die das Dopamin wieder auffüllt, das die sterbenden Neuronen nicht mehr liefern können, und sie tut nichts, um den zugrunde liegenden Verlust der Zellen der Substantia nigra aufzuhalten oder zu verlangsamen. Die Neurodegeneration mahlt unter der Behandlung weiter. Über etwa ein Jahrzehnt entwickeln die Patienten, während die verbleibenden Nervenendigungen ihre Fähigkeit verlieren, das Medikament zu puffern und zu speichern, motorische Fluktuationen, Phasen, in denen die Medikation vor der nächsten Dosis nachlässt, sowie Dyskinesien, unwillkürliche windende Bewegungen, die durch die Schwankungen des Dopamins verursacht werden. Stand 2026 hat sich keine zugelassene Therapie irgendeiner Art als geeignet erwiesen, die Neurodegeneration selbst zu verlangsamen. Alles, was wir haben, behandelt die Symptome, nicht die Ursache.

Der weitere Kontext rundet das Bild ab. Die Parkinson-Krankheit ist nach Alzheimer die zweithäufigste neurodegenerative Störung, von der weltweit etwa zehn Millionen Menschen betroffen sind, und für die große Mehrheit der Fälle ist die Ursache schlicht unbekannt. Eine Minderheit ist vererbt und betrifft Mutationen in Genen wie SNCA, LRRK2, PARK2 (Parkin), PINK1 und DJ-1. Umweltbelastungen wie bestimmte Pestizide, namentlich Rotenon und Paraquat, sowie Kopfverletzungen erhöhen das Risiko, während Rauchen und Koffein, paradoxerweise und aus noch immer ungeklärten Gründen, mit einem geringeren Risiko verbunden sind. Eine einflussreiche Idee, das 2003 vorgeschlagene Braak-Stadienmodell, legt nahe, dass die Krankheit ihren Anfang womöglich gar nicht im Gehirn nimmt, sondern im Riechkolben und im Darm, um dann über Jahre durch den Hirnstamm in die Großhirnrinde aufzusteigen, was erklären würde, warum ein verlorener Geruchssinn und chronische Verstopfung einem Tremor um so lange Zeit vorausgehen können.

Die wichtigsten Erkenntnisse

Die Parkinson-Krankheit, erstmals von James Parkinson in seinem Essay von 1817 beschrieben und von Charcot in den 1870er-Jahren benannt, ist eine fortschreitende neurodegenerative Störung, die durch das Absterben dopaminproduzierender Neuronen in der Substantia nigra pars compacta verursacht wird, deren nigrostriatale Projektion zum dorsalen Striatum normalerweise flüssige willkürliche Bewegung ermöglicht; ihre klinische Tetrade besteht aus Bradykinese (dem obligatorischen Kardinalzeichen), Ruhetremor, Rigidität und posturaler Instabilität, denen häufig jahrelang nicht-motorische Warnzeichen wie Hyposmie, REM-Schlaf-Verhaltensstörung, Verstopfung und Depression vorausgehen, wobei die motorischen Symptome erst auftauchen, sobald rund sechzig Prozent der nigralen Neuronen verschwunden sind. Das molekulare Kennzeichen ist die Fehlfaltung und Aggregation von Alpha-Synuclein zu Lewy-Körperchen, identifiziert durch die zusammenlaufenden Arbeiten von Polymeropoulos sowie von Spillantini und Goedert aus dem Jahr 1997, und die Kaskade verläuft von jenem fehlgefalteten Protein über den Neuronentod und den Zusammenbruch des striatalen Dopamins bis zur zitternden Hand. Die wegweisende Behandlung ist L-DOPA (Carlsson 1957, Hornykiewicz 1960, Cotzias 1967), ergänzt durch die tiefe Hirnstimulation des Nucleus subthalamicus (Benabid ab 1987), doch der dauerhafte und wesentliche Vorbehalt ist, dass nichts davon die zugrunde liegende Degeneration verlangsamt: L-DOPA ersetzt einen fehlenden Transmitter, ohne die Krankheit selbst zu berühren, die weiter fortschreitet und schließlich motorische Fluktuationen und Dyskinesien mit sich bringt, und Stand 2026 hat sich keine Therapie als geeignet erwiesen, den Verlust der Neuronen im Kern der Erkrankung aufzuhalten.