Die Doppelhelix: Das Wettrennen um die Entdeckung der Gestalt der DNA

Im Winter 1869 wusch ein 25-jähriger Schweizer Arzt namens Friedrich Miescher in einem zum Labor umgebauten Schloss in Tübingen den Eiter von gebrauchten Operationsverbänden. Er hatte die Verbände aus einer nahe gelegenen Klinik gesammelt, weil die weggeworfenen Wundauflagen mit weißen Blutkörperchen durchtränkt waren und Miescher die Chemie dieser Zellen untersuchen wollte. Aus ihren Zellkernen gewann er eine merkwürdige, phosphorreiche Substanz, die sich anders verhielt als alles, was er bisher gesehen hatte, weder Eiweiß noch Fett noch Kohlenhydrat. Er nannte sie Nuklein. Ohne es zu wissen, hatte er die DNA isoliert, und er starb in dem Glauben, es handle sich um ein unscheinbares Molekül ohne besondere Aufgabe in der Zelle.

Vierundachtzig Jahre später, im Frühjahr 1953, sollte eben dieses Molekül zum meistdiskutierten Gegenstand der Biologie werden. In wenigen intensiven Wochen klärten zwei Männer in Cambridge und eine kleine Gruppe in London, wie das Nuklein tatsächlich aussah, und die Antwort ordnete die gesamte Wissenschaft um es herum neu. Dies ist die Geschichte, wie ein Molekül ohne Aufgabe zu jenem Molekül wurde, das die Anweisungen für das Leben trägt, und die Geschichte des langen, umstrittenen und mitunter unfairen Wettrennens um die Entdeckung seiner Gestalt.

Ein Molekül, das angeblich keine Rolle spielte

Jahrzehntelang nach Miescher glaubte fast niemand, dass das Nuklein das genetische Material sein könnte. Die Begründung erschien damals stichhaltig. Man wusste, dass die Chromosomen die Vererbung tragen, und die Chromosomen bestanden sowohl aus Eiweiß als auch aus DNA. Eiweiße sind aus zwanzig verschiedenen Aminosäuren aufgebaut, was ihnen einen offensichtlichen Reichtum verlieh, ein großes Alphabet, aus dem sich komplexe Anweisungen schreiben ließen. Die DNA hingegen enthielt nur vier Bausteine, die Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin, und ein eintöniges Rückgrat aus Zucker und Phosphat. Den meisten Biologen erschien sie viel zu einfach und zu monoton, um etwas so Verwickeltes wie einen Organismus zu verschlüsseln. Sicherlich, so dachten sie, lebte die genetische Botschaft in den Eiweißen, und die DNA war nur ein strukturelles Gerüst.

Der erste ernsthafte Riss in diesem Konsens kam 1944. Am Rockefeller-Institut in New York veröffentlichten Oswald Avery, Colin MacLeod und Maclyn McCarty im Journal of Experimental Medicine eine Arbeit, die auf ein rätselhaftes Ergebnis aus dem Jahr 1928 zurückgriff. In jenem früheren Experiment hatte der britische Bakteriologe Frederick Griffith gezeigt, dass ein harmloser Stamm von Pneumokokken-Bakterien sich dauerhaft in einen tödlichen Stamm verwandeln ließ, wenn man ihn mit den abgetöteten Überresten virulenter Zellen vermischte. Etwas in diesen toten Zellen, das Griffith das transformierende Prinzip nannte, trug die Anweisungen für die Virulenz und konnte von den Nachkommen der lebenden Bakterien geerbt werden. Avery, MacLeod und McCarty machten sich daran, dieses Etwas chemisch zu bestimmen, und nach Jahren sorgfältiger Reinigung kamen sie zu dem Schluss, dass das transformierende Prinzip die DNA war, nicht das Eiweiß. Das Ergebnis war sauber, doch die molekularbiologische Gemeinschaft weigerte sich fast ein Jahrzehnt lang weitgehend, es zu glauben, immer noch überzeugt, dass ein so einfaches Molekül solche Information unmöglich tragen könne.

Das Experiment, das die Sache endgültig klärte

Die Zweifel schwanden erst 1952 vollständig, mit einem Experiment, das heute für seine Eleganz berühmt ist. In Cold Spring Harbor untersuchten Alfred Hershey und Martha Chase Bakteriophagen, also Viren, die Bakterien befallen. Ein Phage ist kaum mehr als eine Eiweißhülle um einen Kern aus DNA, und wenn er ein Bakterium angreift, schleust er sein genetisches Material ein, um die Maschinerie der Zelle zu kapern. Die Frage war einfach: Schickt der Phage bei der Infektion sein Eiweiß hinein oder seine DNA?

Hershey und Chase beantworteten sie mit radioaktiven Markierungen. Sie züchteten eine Charge Phagen mit radioaktivem Schwefel, der in Eiweiß, aber nicht in DNA vorkommt, und eine andere Charge mit radioaktivem Phosphor, der in DNA, aber nicht in Eiweiß vorkommt. Sie ließen jede Charge Bakterien infizieren, schleuderten die Mischung anschließend in einem Mixer und einer Zentrifuge, um die leeren Phagenhüllen von den Zelloberflächen abzulösen. Als sie prüften, wohin die Radioaktivität gewandert war, befand sich der Phosphor, die Markierung auf der DNA, im Inneren der Bakterien, während der Schwefel, die Markierung auf dem Eiweiß, draußen in den weggeworfenen Hüllen verblieb. Nur die DNA war in die Zelle eingedrungen. Das im Journal of General Physiology veröffentlichte Ergebnis überzeugte schließlich die meisten Molekularbiologen von dem, was Averys Gruppe acht Jahre zuvor gezeigt hatte. Die DNA war das genetische Material, und die dringende Frage wurde, wie sie aussah.

Zwei Hinweise, die in der Chemie verborgen lagen

Anfang der 1950er Jahre lagen bereits zwei entscheidende Indizien auf dem Tisch, auch wenn noch niemand sah, wie sie zusammenpassten. Das erste stammte von Erwin Chargaff an der Columbia University. Zwischen 1949 und 1950 maß Chargaff mit einer damals neuen Technik, der Papierchromatographie, die Anteile der vier Basen in DNA, die er von vielen verschiedenen Arten gewonnen hatte. Er fand eine auffällige Regelmäßigkeit. In jeder Probe, gleich von welchem Organismus, stimmte die Menge an Adenin nahezu exakt mit der Menge an Thymin überein, und die Menge an Guanin nahezu exakt mit der Menge an Cytosin. Zugleich schwankte das Gesamtverhältnis von Adenin plus Thymin zu Guanin plus Cytosin von Art zu Art stark. Diese Beobachtungen, heute Chargaffs Regeln genannt, waren ein verlockender Hinweis. Sie deuteten darauf hin, dass die Basen auf irgendeine Weise gepaart waren, dass A zu T und G zu C gehörte, doch Chargaff selbst konnte nicht sagen, warum, und die Bedeutung seiner Zahlen blieb verschlossen, bis die Struktur bekannt war.

Der zweite Hinweis kam nicht aus der Chemie, sondern aus der Physik, aus der Art, wie DNA Röntgenstrahlen streut. Am King's College London nutzten Rosalind Franklin und ihr Doktorand Raymond Gosling die Röntgenfaserbeugung, ein Verfahren, bei dem ein Röntgenstrahl auf eine Faser des Moleküls gerichtet und das Muster der gestreuten Strahlen auf einem Film festgehalten wird. Die Punkte und Bögen in diesem Muster verschlüsseln die sich wiederholende Geometrie des Moleküls, und sie zu lesen ist eine anspruchsvolle Kunst. Im Mai 1952 erzeugten Franklin und Gosling das bis dahin klarste derartige Bild der hydratisierten, biologisch bedeutsamen Form der DNA, der sogenannten B-Form. Schlicht als Aufnahme 51 katalogisiert, zeigte das Bild ein unverkennbares X-förmiges Kreuz aus Reflexen, ein Muster, das einem geschulten Auge unmissverständlich verkündete, dass das Molekül eine Helix war.

Cambridge, London und eine ohne Erlaubnis gezeigte Fotografie

Das Wettrennen hatte nun zwei Lager. Am King's College arbeiteten Franklin, Gosling und Maurice Wilkins an den Röntgendaten. Im Cavendish-Laboratorium in Cambridge versuchten James Watson und Francis Crick, die Struktur durch den Bau physischer Modelle herzuleiten, indem sie Metallplatten und Stäbe so lange zusammenfügten, bis die Geometrie jeder bekannten Bedingung gehorchte. Die beiden Gruppen waren unbehagliche Rivalen, und besonders das Verhältnis zwischen Franklin und Wilkins war gespannt.

Im Januar 1953 zeigte Wilkins Watson Franklins Aufnahme 51, ohne Franklins Erlaubnis und ohne ihr Wissen. Für Watson war das Bild eine elektrisierende Bestätigung, dass er und Crick einer Helix nachjagten, und es lieferte ihnen quantitative Anhaltspunkte über ihre Abmessungen. Über diese Episode wird seither gestritten, denn Franklins sorgfältige experimentelle Arbeit floss unmittelbar in eine Entdeckung ein, für die sie damals kaum Anerkennung erhielt, und weil sie zur Verwendung ihrer eigenen Daten nicht befragt wurde. Es ist einer der Gründe, warum die Geschichte der Doppelhelix ebenso sehr für ihre Ethik wie für ihre Wissenschaft in Erinnerung bleibt.

Mit der Fotografie und Chargaffs Regeln in der Hand verbrachten Watson und Crick den Februar und die erste Märzhälfte 1953 an der Modellwerkbank. Der Durchbruch kam, als sie die Basenpaarung richtig hinbekamen. Wenn Adenin sich mit Thymin paart und Guanin sich mit Cytosin, dann haben die beiden entstehenden Paare nahezu genau dieselbe Breite. Diese gleichmäßige Breite bedeutete, dass die gepaarten Basen wie Sprossen im Inneren einer Helix von gleichbleibendem Durchmesser sitzen konnten, während die sperrigen Zucker-Phosphat-Rückgrate glatt an der Außenseite entlangliefen. Die Geometrie fügte sich plötzlich zusammen, und sie erklärte Chargaffs Regeln mit einem Schlag: A ist gleich T und G ist gleich C, weil jedes A an ein T und jedes G an ein C gebunden ist. Das Modell war am 7. März fertig, und das Manuskript ging am 2. April an Nature.

Wie die Struktur tatsächlich aussieht und warum sie sofort von Bedeutung war

Das von Watson und Crick beschriebene Molekül ist eine rechtsgängige Doppelhelix. Zwei Rückgrate aus abwechselnd Zucker und Phosphat winden sich an der Außenseite und verlaufen antiparallel, was bedeutet, dass die beiden Stränge in entgegengesetzte Richtungen zeigen. Die vier Basen stapeln sich im Kern wie die Stufen einer Wendeltreppe, und die beiden Stränge werden durch Wasserstoffbrücken zwischen komplementären Basenpaaren zusammengehalten, wobei Adenin stets Thymin gegenübersteht und Guanin stets Cytosin. Etwa 10,5 Basenpaare bilden eine volle Windung der Helix. Die Arbeit, die dies ankündigte, erschien am 25. April 1953 in Nature, sie umfasste knapp zwei Seiten und weniger als 900 Wörter, mit einer einzigen Abbildung, die von Cricks Frau Odile, einer Künstlerin, gezeichnet wurde. Sie endete mit einem der leisesten und zugleich berühmtesten Sätze der Wissenschaft, der Bemerkung, dass die von ihnen vorgeschlagene spezifische Basenpaarung unmittelbar einen Weg nahelegte, auf dem sich das Molekül selbst kopieren könnte.

Diese eine zurückhaltende Zeile deutete an, warum die Struktur so schnell von Bedeutung war. Drei tiefe Probleme der Biologie ergaben sich aus der Geometrie nahezu von selbst. Weil die beiden Stränge komplementär sind, kann jeder als Vorlage dienen, um den anderen wieder aufzubauen, was einen Kopiermechanismus nahelegte, der später als semikonservative Replikation bestätigt wurde und bei dem jedes Tochtermolekül einen alten Strang behält und einen neuen hinzugewinnt. Weil die vier Basen in beliebiger Reihenfolge entlang des Rückgrats aufgereiht werden können, bot die Struktur eine Kapazität zur Informationsspeicherung, wobei die genetische Botschaft in der Abfolge selbst geschrieben steht. Und weil sich diese Abfolge ändern kann, bot die Struktur einen natürlichen Mechanismus für Mutationen. Das gesamte Forschungsprogramm der Molekularbiologie in den folgenden dreißig Jahren erwuchs aus diesen drei Folgerungen.

Ein Preis, eine Abwesenheit und ein fortdauernder Streit

1962 wurde der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin gemeinsam an Watson, Crick und Wilkins verliehen, weil sie die molekulare Struktur der DNA aufgeklärt hatten. Rosalind Franklin war nicht unter ihnen. Sie war im April 1958 im Alter von 37 Jahren an Eierstockkrebs gestorben, und nach den Regeln des Preises wird ein Nobelpreis nicht posthum vergeben, sodass sie schlicht nicht in Frage kam. Ob sie ihn geteilt hätte, wenn sie noch gelebt hätte, und wie die Anerkennung aufzuteilen wäre, da ihre Aufnahme 51 für die Entdeckung zentral war, wird seither debattiert und bleibt wahrhaft ungeklärt. Außer Zweifel steht, dass ihre experimentellen Daten unentbehrlich waren und dass der Weg von Mieschers eiterdurchtränkten Verbänden bis zur Treppe der Doppelhelix durch viele Hände lief, in Cambridge, London, New York und Cold Spring Harbor, ehe die Biologie schließlich um eine Chemie herum neu verdrahtet wurde.

Die wichtigsten Erkenntnisse

Die DNA wurde 1869 von Friedrich Miescher erstmals als phosphorreiche Substanz namens Nuklein isoliert, doch über Jahrzehnte galt sie als zu einfach, um die Vererbung zu tragen; diese Auffassung brach erst zusammen, nachdem Avery, MacLeod und McCarty 1944 gezeigt hatten, dass die DNA Griffiths transformierendes Prinzip war, und nachdem Hershey und Chase 1952 bestätigt hatten, dass ein Phage seine DNA, nicht sein Eiweiß, in die Zelle einschleust. Zwei Hinweise erwiesen sich dann als entscheidend: Chargaffs Regeln, dass Adenin gleich Thymin und Guanin gleich Cytosin ist, und Franklins und Goslings Röntgenaufnahme 51 von 1952, die die helikale Gestalt der DNA enthüllte. Auf beiden aufbauend, fanden Watson und Crick Anfang 1953 heraus, dass A-T- und G-C-Paare dieselbe Breite haben und daher in eine rechtsgängige Doppelhelix aus zwei antiparallelen Zucker-Phosphat-Rückgraten mit gestapelten, durch Wasserstoffbrücken gebundenen Basenpaaren und etwa 10,5 Paaren pro Windung passen, veröffentlicht in einer kurzen Nature-Arbeit am 25. April 1953. Die Struktur war sofort von Bedeutung, weil ihre Geometrie die semikonservative Replikation, die sequenzkodierte Information und einen Mechanismus für Mutationen nahelegte, und der Nobelpreis von 1962 ging an Watson, Crick und Wilkins, wobei Franklin, die 1958 gestorben war, nach der Regel des Preises gegen posthume Auszeichnungen nicht in Frage kam, was eine bis heute debattierte Frage hinterlässt, wie die Anerkennung hätte geteilt werden sollen.