Wie Neuronen feuern: Das Aktionspotenzial erklärt

Im Sommer 1949 beugten sich auf einem schwimmenden Laborponton am Plymouth Marine Biological Laboratory in Devon zwei Physiologen über eine gekühlte Kammer, in der ein frisch präpariertes Stück Tintenfisch lag. Alan Hodgkin und Andrew Huxley hatten neben sich einen selbstgebauten Spannungsklemmenapparat, der sich gerade aufwärmte, und eine einzelne Nervenfaser aus dem Stellatganglion eines Tintenfischs, die in kaltem Meerwasser hing. Es war ein wenig glanzvoller Aufbau, Salzgischt und improvisierte Elektronik, und doch sollte er in den nächsten drei Sommern die erste quantitative Theorie darüber liefern, wie ein Nervenimpuls tatsächlich funktioniert. Die fünf Arbeiten, die sie 1952 im Journal of Physiology veröffentlichten, brachten ihnen 1963 den Nobelpreis ein, den sie sich mit John Eccles teilten.

Wonach sie suchten, war etwas, von dem jedes Tier mit einem Nervensystem Sekunde für Sekunde abhängt und das fast niemand jemals direkt gemessen hatte. Wenn Sie vor einem heißen Herd zurückzucken, wenn Ihr Herz schlägt, wenn Sie diesen Satz lesen, dann liegt jedem dieser Vorgänge dasselbe Ereignis zugrunde: ein kurzer elektrischer Impuls, der die gesamte Länge einer Nervenzelle entlangrast. Die Frage, die Hodgkin und Huxley beantworteten, ist täuschend einfach zu stellen und war teuflisch schwer zu lösen. Wie erzeugt eine lebende Zelle, die aus einer fettigen Membran und salzigem Wasser besteht, ein elektrisches Signal und leitet es weiter, ohne es unterwegs zu verlieren?

Ein Impuls, der sich weigert zu verblassen

Der Impuls, den sie untersuchten, hat einen Namen: das Aktionspotenzial. Es ist ein kurzer, stereotyper Alles-oder-nichts-Spannungsstoß, der das Axon eines Neurons entlangwandert, ohne schwächer zu werden, ganz gleich, wie weit er zurücklegen muss. Diese letzte Eigenschaft ist die bemerkenswerte. Wenn Sie ein gewöhnliches elektrisches Signal durch ein feuchtes, undichtes Kabel wie eine Nervenfaser schicken, verblasst es innerhalb von Millimetern. Das Aktionspotenzial verblasst nicht. Es erneuert sich bei jedem Schritt selbst und kommt am fernen Ende eines meterlangen Axons genauso stark an, wie es begonnen hat.

Ein ruhendes Neuron liegt bei etwa minus 70 Millivolt, was bedeutet, dass das Zellinnere im Vergleich zum Äußeren negativ geladen ist. Wenn die Membran bis zu einem Schwellenwert nahe minus 55 Millivolt angehoben wird, geschieht etwas Dramatisches: Die Spannung schießt auf einen Höchstwert von etwa plus 30 Millivolt hinauf und stürzt dann wieder ab, wobei das gesamte Ereignis nur ein bis zwei Millisekunden dauert. Das ist der Impuls. Er ist die grundlegende Währung des Gehirns, und jeder Gedanke, jede Empfindung und jede Bewegung, die Sie jemals hatten, ist in Mustern dieser Millisekundenimpulse kodiert.

Das Wort stereotyp ist von Bedeutung. Jedes Aktionspotenzial in einem bestimmten Axon sieht im Wesentlichen identisch aus. Das Neuron signalisiert einen stärkeren Reiz nicht mit einem größeren Impuls, sondern mit mehr Impulsen, die häufiger gefeuert werden. Die Information im Nervensystem wird nicht in der Größe jedes Impulses getragen, sondern in deren zeitlicher Abfolge und Frequenz.

Warum ein Tintenfisch das Problem löste

Um zu messen, was während eines Impulses geschieht, muss man eine Elektrode in das Innere der Zelle bringen, und in den 1930er-Jahren waren die Nervenfasern, die den Physiologen bekannt waren, unmöglich dünn. Der Durchbruch war eher zoologischer als technischer Natur. Der Tintenfisch besitzt nämlich eine kleine Anzahl von Riesenaxonen, die die schnelle Rückstoßflucht steuern, mit der er vor Räubern flieht. Bei Loligo forbesii, der Art, mit der Hodgkin und Huxley arbeiteten, erreichen diese Axone einen Durchmesser von etwa 500 Mikrometern, also rund einen halben Millimeter, hunderte Male breiter als eine Nervenfaser von Säugetieren.

Diese Breite veränderte alles. Ein Axon dieser Größe ist groß genug, um einen feinen Drahtelektroden gerade in seinen Kern zu führen, sodass die Experimentatoren die Spannung über der Membran von innen messen und sogar steuern konnten. Hodgkin und Huxley nahmen von den späten 1930er- bis zu den frühen 1950er-Jahren in Plymouth Ableitungen am Riesenaxon des Tintenfischs vor, wobei die Arbeit mittendrin durch den Zweiten Weltkrieg unterbrochen wurde, in dem beide Männer in der Radarforschung tätig waren. Als sie an den Labortisch zurückkehrten, brachten sie die Spannungsklemme mit, eine elektronische Rückkopplungsschaltung, die die Membran auf einer gewählten Spannung hält und genau meldet, wie viel Strom als Reaktion fließt. Indem sie die Spannung auf unterschiedliche Werte schalteten und die Ströme beobachteten, konnten sie die einzelnen ionischen Beiträge auseinanderhalten, die sich im einzelnen Impuls verbargen.

Die vier Phasen eines einzelnen Impulses

Was sie herausfanden, war, dass das Aktionspotenzial nicht ein einziges Ereignis ist, sondern eine eng choreografierte Abfolge von vier Phasen, von denen jede durch Ionen angetrieben wird, die sich durch gesteuerte Poren in der Membran bewegen, die man spannungsgesteuerte Ionenkanäle nennt. Diese Kanäle öffnen und schließen sich als Reaktion auf die Spannung selbst, was der Schlüssel zum gesamten selbstregenerierenden Kunstgriff ist.

Die erste Phase ist die Depolarisation. Wenn die Membran den Schwellenwert erreicht, schnappen die spannungsgesteuerten Natriumkanäle auf, und Natriumionen, die außerhalb der Zelle weit höher konzentriert sind als innen, strömen nach innen. Jedes Natriumion, das eintritt, macht das Innere positiver, was noch mehr Natriumkanäle öffnet, was noch mehr Natrium hereinlässt. Diese selbstverstärkende Schleife treibt die Spannung mit atemberaubender Geschwindigkeit nach oben.

Die zweite Phase ist der Höhepunkt, erreicht bei etwa plus 30 Millivolt. Hier tun die Natriumkanäle etwas Raffiniertes: Sie inaktivieren. Ein eingebautes molekulares Tor schwingt zu und verstopft den Kanal, wodurch die Natriumflut gestoppt wird, obwohl der Kanal sich noch nicht vollständig geschlossen hat. Der Impuls hört auf zu steigen.

Die dritte Phase ist die Repolarisation. Langsamere spannungsgesteuerte Kaliumkanäle, die sich zu öffnen begannen, als die Spannung anstieg, tragen nun Kaliumionen nach außen. Da Kalium im Zellinneren stärker konzentriert ist, fließt es nach außen, und jedes abgehende Kaliumion macht das Innere wieder negativer und zieht die Membran zurück zum Ruhezustand.

Die vierte Phase ist die Nachhyperpolarisation. Die Kaliumkanäle schließen sich träge, sodass sie für einen kurzen Moment ein wenig zu viel Kalium hinauslassen und die Spannung etwas unter das Ruhepotenzial sinken, bevor sich alles wieder bei minus 70 Millivolt einpendelt. Die Natrium-Kalium-Pumpe und die gewöhnlichen Ionengradienten stellen dann still das ursprüngliche Gleichgewicht wieder her, bereit für den nächsten Impuls.

Der Schwellenwert und die Alles-oder-nichts-Regel

Die einzelne wichtigste Zahl in dieser Geschichte ist der Schwellenwert, nahe minus 55 Millivolt. Er ist der Kipppunkt, an dem der einwärts gerichtete Natriumstrom erstmals den auswärts gerichteten Kaliumverlust übersteigt, der Moment, in dem die positive Rückkopplung die Oberhand gewinnt und der Impuls unausweichlich wird. Unterhalb des Schwellenwerts erzeugt ein Reiz nur eine kleine lokale Schwankung in der Spannung, die zum Ruhezustand zurückklingt; nichts pflanzt sich fort. Am oder über dem Schwellenwert läuft die Natriumschleife mit sich selbst davon, und ein Aktionspotenzial mit voller Amplitude wird ausgelöst.

Das ist der Ursprung der Alles-oder-nichts-Regel, eines Prinzips, das Edgar Adrian und Keith Lucas bereits 1912 vom Muskel auf den Nerv übertragen hatten, Jahrzehnte bevor irgendjemand es mechanistisch erklären konnte. Ein Neuron feuert entweder einen vollständigen Impuls oder es feuert überhaupt nichts, ohne Halbheiten dazwischen. Ein Reiz, der nur knapp über dem Schwellenwert liegt, erzeugt genau denselben Impuls wie einer, der weit darüber liegt. Das Neuron ist in diesem Sinne ein digitales Gerät, das aus analogen Bestandteilen gebaut ist, und Hodgkin und Huxleys Kanalkinetik zeigte schließlich, warum der Schwellenwert und das Alles-oder-nichts-Verhalten aus der Physik der Membran hervorgehen.

Es lohnt sich, einige ihrer wichtigsten Zahlen an einem Ort zusammenzuhalten, denn zusammen skizzieren sie das gesamte Ereignis: Schwellenwert nahe minus 55 Millivolt, Höhepunkt nahe plus 30 Millivolt, Natriumkanäle von etwa null bis zwei Millisekunden in den Impuls hinein geöffnet, Kaliumkanäle von etwa einer bis vier Millisekunden geöffnet, eine absolute Refraktärperiode von ein bis zwei Millisekunden und, in den schnellsten Fasern, Leitungsgeschwindigkeiten von nahezu 120 Metern pro Sekunde.

Refraktärperioden und die Richtung der Leitung

Nach jedem Aktionspotenzial können die inaktivierten Natriumkanäle für etwa ein bis zwei Millisekunden nicht wieder öffnen, ganz gleich, wie stark der Reiz ist. Dieses Intervall ist die absolute Refraktärperiode, und sie erfüllt zwei wesentliche Aufgaben. Erstens setzt sie eine Obergrenze dafür, wie schnell ein Neuron feuern kann, und begrenzt die maximale Feuerrate eines Axons auf etwa 500 bis 1.000 Hertz. Zweitens, und subtiler, gibt sie dem Aktionspotenzial eine Richtung.

Während ein Impuls ein Axon entlangwandert, bleibt der Membranfleck unmittelbar dahinter im Refraktärzustand zurück, seine Natriumkanäle vorübergehend verschlossen. Der Impuls kann daher nicht umkehren und die Region erneut erregen, aus der er gerade gekommen ist; er kann nur in Membran vorwärtsdrängen, die noch ausgeruht und bereit ist. Die Refraktärperiode ist das, was die Nervenleitung zu einer Einbahnstraße macht und sicherstellt, dass Signale vom Zellkörper zu den Endigungen marschieren, anstatt hin und her zu schwappen.

Springen zwischen den Knoten

Es gibt noch einen weiteren Kunstgriff, den Wirbeltiere entwickelt haben, um die Leitung schneller zu machen, und er verwandelt die gemächliche Fortpflanzung des Tintenfischaxons in etwas weitaus Schnelleres. Viele unserer Axone sind in Myelin gehüllt, eine fettige isolierende Hülle, die von unterstützenden Gliazellen angelegt wird, wobei die Umhüllung in regelmäßigen Abständen von winzigen nackten Lücken unterbrochen ist, die man Ranvier-Schnürringe nennt.

Die spannungsgesteuerten Natriumkanäle häufen sich an diesen Knoten dicht an, während die langen Membranstrecken, die unter dem Myelin verborgen sind, elektrisch stumm bleiben. Anstatt sich entlang jedes Mikrometers der Membran kontinuierlich selbst zu regenerieren, springt das Aktionspotenzial im Grunde von einem Knoten zum nächsten, eine Form der Fortpflanzung, die als saltatorische Erregungsleitung bekannt ist, vom lateinischen saltare, springen. Da das Signal nur an den weit auseinanderliegenden Knoten und nicht überall neu aufgebaut werden muss, breitet es sich dramatisch schneller aus und erreicht Spitzengeschwindigkeiten von etwa 120 Metern pro Sekunde in den schnellsten A-Alpha-Motorfasern, die Ihre Muskeln antreiben. Das sind ungefähr 270 Meilen pro Stunde, weshalb Sie Ihre Hand von einer heißen Pfanne reißen können, bevor Sie die Verbrennung bewusst spüren.

Vom Froschnerv zum einzelnen Kanal

Die Entdeckung des Aktionspotenzials ist ein langer Bogen, der den größten Teil des zwanzigsten Jahrhunderts überspannt, und jedes Kapitel schärfte die Auflösung. Adrian und Lucas etablierten 1912 die Alles-oder-nichts-Regel für den Nerv, wobei sie mit ganzen Nerven und groben Ableitungen arbeiteten. Hodgkin und Huxley quantifizierten 1952 den Tintenfischimpuls und gewannen 1963 den Nobelpreis, indem sie die Membranströme mit Gleichungen modellierten, die so genau waren, dass ihr Formalismus noch heute gelehrt und simuliert wird. Dann erfanden 1976 Erwin Neher und Bert Sakmann die Patch-Clamp-Technik, ein Verfahren, das fein genug war, um den Strom durch einen einzelnen Ionenkanal aufzuzeichnen, eben jene molekularen Tore, die Hodgkin und Huxley erschlossen, aber nie gesehen hatten. Diese Arbeit verdiente sich 1991 ihren eigenen Nobelpreis und schloss den Kreis vom ganzen Nerv zum einzelnen Molekül.

Die klinische Tragweite all dessen wird anschaulich, wenn die Maschinerie versagt. Die Gene, die spannungsgesteuerte Natrium- und Kaliumkanäle kodieren, können Mutationen tragen, und wenn sie das tun, ist das Ergebnis eine vererbte Störung der Erregbarkeit, die man Kanalopathie nennt. Bestimmte Natriumkanal-Mutationen liegen besonderen Formen der Epilepsie und seltenen vererbten Schmerzsyndromen zugrunde; Kaliumkanal-Mutationen sind an episodischer Ataxie und an Long-QT-Herzrhythmusstörungen beteiligt, bei denen eine fehlerhafte Repolarisation im Herzmuskel gefährlich werden kann. Dieselbe Physik, die ein Neuron feuern lässt, kann, wenn sie leicht falsch verschaltet ist, einen Krampfanfall oder einen Herzschlagaussetzer hervorrufen, was eine ernüchternde Erinnerung daran ist, wie viel von wenigen Millisekunden Ionenfluss abhängt.

Die wichtigsten Erkenntnisse

Das Aktionspotenzial ist ein kurzer Alles-oder-nichts-Spannungsstoß von etwa ein bis zwei Millisekunden Dauer, der sich ein Axon entlang fortpflanzt, ohne schwächer zu werden, und es ist das grundlegende Signal des gesamten Nervensystems. Es feuert nur, wenn die Membran über einen Schwellenwert nahe minus 55 Millivolt gedrückt wird, woraufhin sich spannungsgesteuerte Natriumkanäle öffnen und das Zellinnere von einem ruhenden Wert von minus 70 Millivolt auf einen Höhepunkt nahe plus 30 Millivolt treiben; die Natriumkanäle inaktivieren dann, während sich langsamere Kaliumkanäle öffnen und die Membran durch die Repolarisation und eine kurze Nachhyperpolarisation wieder hinabtragen. Eine absolute Refraktärperiode von ein bis zwei Millisekunden, verursacht durch die Inaktivierung der Natriumkanäle, begrenzt die Feuerrate auf etwa 500 bis 1.000 Hertz und zwingt den Impuls zugleich, nur in eine Richtung zu wandern, während Myelin und die saltatorische Erregungsleitung zwischen den Ranvier-Schnürringen die schnellsten Signale auf rund 120 Meter pro Sekunde bringen. Alan Hodgkin und Andrew Huxley arbeiteten all dies am einen halben Millimeter dicken Riesenaxon des Tintenfischs in Plymouth aus und veröffentlichten 1952 ihr quantitatives Modell, und die lange Kette der Entdeckungen, von Adrian und Lucas 1912 über die Patch-Clamp-Ableitungen von Neher und Sakmann 1976, zeigt sowohl, wie ein einzelner Nervenimpuls funktioniert, als auch, wie sehr die menschliche Gesundheit davon abhängt, dass diese Millisekunden stimmen.